王麗，陳子蘭，陳慶東，王薇

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院 皮膚科，海南 海口570208；2.東方市人民醫(yī)院 皮膚科，海南 東方572600）

特應(yīng)性皮炎是一種以慢性濕疹性皮膚腫塊為臨床特征的皮膚疾病，與遺傳有關(guān)，病程較長(zhǎng)且反復(fù)發(fā)作?；颊弑憩F(xiàn)為皮膚干燥脫屑、瘙癢劇烈和慢性皮炎，常伴有睡眠不足和心理問(wèn)題，患者的生活質(zhì)量下降[1-2]。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與皮膚屏障功能缺陷、遺傳易感性、免疫功能紊亂和微生物定植有關(guān)[3-4]，其中，免疫功能紊亂引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）水平升高和嗜酸性粒細(xì)胞增多。常規(guī)治療以重建皮膚屏障、局部抗炎治療如外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、口服抗組胺藥及免疫調(diào)節(jié)劑，酌情抗感染治療以及光療等。但是對(duì)于部分病情嚴(yán)重者，常規(guī)治療效果欠佳[5]。環(huán)孢素A（cyclosporin A,CsA）是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的活化來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用，廣泛用于對(duì)常規(guī)局部治療無(wú)效的重度特應(yīng)性皮炎患者。本研究旨在觀察CsA 治療特應(yīng)性皮炎患者的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2018年12月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院皮膚科收治的特應(yīng)性皮炎患者64 例作為研究對(duì)象。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組32 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用Williams 診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為特應(yīng)性皮炎[6]；②嚴(yán)重程度分級(jí)采用SCORAD標(biāo)準(zhǔn)（歐洲特應(yīng)性皮炎特別工作組制訂）[7]；③患者簽署知情同意書(shū)，同意參加該項(xiàng)研究；④3 個(gè)月內(nèi)無(wú)口服免疫調(diào)節(jié)劑、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者，包括心血管系統(tǒng)，肝臟或腎臟疾病，全身感染尤其是結(jié)核、肝炎，惡性腫瘤等；②妊娠及哺乳期患者。對(duì)照組男性16 例，女性16 例，年齡18.2～45.3 歲，平均（29.6±9.3）歲。治療組男性17 例，女性15 例，年齡18.3～44.9 歲，平均（30.5±8.1）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療前，兩組SCORAD 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 藥物

CsA（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 公司，規(guī)格25 mg×50 片/盒）；依巴斯汀片（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mg×10 片/盒），醫(yī)用凡士林（山東利爾康醫(yī)療科技股份有限公司）。

1.3 方法

比較兩組患者治療前、治療后第4 周、治療后第8 周的SCORAD 評(píng)分、相關(guān)血液指標(biāo)、臨床總有效率，完成對(duì)藥物安全性的評(píng)測(cè)。

1.3.1 治療方法治療組選用CsA 3 mg/（kg·d）口服，同時(shí)配以聯(lián)合醫(yī)用凡士林進(jìn)行外部治療；對(duì)照組采取依巴斯汀片20 mg/d 口服，同時(shí)配以醫(yī)用凡士林進(jìn)行外部治療。治療過(guò)程之中，療程合計(jì)8 周，每日口服藥和外用藥均用藥1 次。

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)總免疫球蛋白E（TIgE）水平在治療前、治療后第4 周、治療后第8 周分別收取患者肘部靜脈血2 ml，3 000 r/min 離心5 min，取上清液。實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）說(shuō)明書(shū)操作。將25 μl 標(biāo)準(zhǔn)品與和待測(cè)血清加入到每個(gè)反應(yīng)孔之中，實(shí)驗(yàn)共70 孔，空白孔1 孔，標(biāo)準(zhǔn)品5 孔，治療組32 孔，對(duì)照組32 孔，溫育15 min后，將100 μl 酶結(jié)合物加入其中，靜置20 min，分別加入50 μl 滴顯色液A 和50 μl 滴顯色液B，避光靜置15 min，之后再加入終止液50 μl，最后，在酶標(biāo)儀450 nm 波長(zhǎng)處讀取吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線和每個(gè)樣本的吸光度值計(jì)算其水平。

1.3.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①SCORAD 評(píng)分：根據(jù)患者皮損嚴(yán)重程度（a）和皮膚病變范圍（b）等客觀體征評(píng)價(jià)項(xiàng)目及睡眠受影響程度和瘙癢（c）等主觀癥狀進(jìn)行SCORAD 評(píng)分。SCORAD 評(píng)分=7a/2+b/5+c。分別于治療前、后采用SCORAD 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行評(píng)估。②療效判定標(biāo)準(zhǔn)按4 級(jí)療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定（尼莫地平法）：皮損消退率=（治療前SCORAD 分值-治療后SCORAD 分值）/治療前SCORAD 分值×100%。其中，皮損消退率≥90%為基本痊愈；皮損消退率為60%～<90%為顯效；皮損消退率20%～<60%為有效；皮損消退率<20%為無(wú)效。總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后SCORAD評(píng)分比較

兩組治療前、治療后第4 周、治療后第8 周SCORAD 評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的SCORAD 評(píng)分有差異（F=13.250，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下的SCORAD 評(píng)分有差異（F=68.380，P=0.000），治療后治療組較對(duì)照組的SCORAD 評(píng)分低；③兩組的SCORAD 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=11.210，P=0.000）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后SCORAD評(píng)分比較（n=32，±s）

組別治療組對(duì)照組治療前60.25±9.56 59.63±10.23治療后第4周31.23±8.06 45.05±9.16治療后第8周19.45±10.58 39.32±9.53

2.2 兩組臨床總有效率比較

兩組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.030，P=0.008），治療組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床總有效率比較（n=32）

2.3 兩組患者治療前后TIgE比較

兩組治療前、治療后第4周、治療后第8周TIgE比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的TIgE有差異（F=23.350，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下的TIgE有差異（F=152.580，P=0.000），治療組較對(duì)照組低；③兩組的TIgE 變化趨勢(shì)有差異（F=19.350，P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

組別治療前治療4周后治療8周后治療組對(duì)照組1 264.34±675.51 1 302.63±693.23 401.43±95.63 747.05±120.16 106.72±68.37 351.32±89.53

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間每2 周復(fù)查一次血壓、每4 周復(fù)查血尿常規(guī)、生化全套等指標(biāo)。治療組1 例血壓升高，1 例胃腸道不適，對(duì)癥處理后，臨床癥狀均消失。對(duì)照組1 例口干，1 例輕度嗜睡。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者癥狀較為輕微，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

特應(yīng)性皮炎是一種慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，可影響多達(dá)25%兒童和2%～3%成人。特應(yīng)性皮炎以TH2 型免疫反應(yīng)為主導(dǎo)，表現(xiàn)為血清TIgE 升高及白細(xì)胞介素-4（IL-4）產(chǎn)物上調(diào)和γ-干擾素（IFN-γ）產(chǎn)物下調(diào)[8]。通過(guò)之間的相互作用，TIgE 與肥大細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)了組胺的釋放，以及趨化因子的表達(dá)等過(guò)程[9-10]。TIgE 在特應(yīng)性皮炎患者的血清中多呈現(xiàn)異常升高的狀態(tài)，可以通過(guò)檢測(cè)患者血液中的TIgE 水平來(lái)評(píng)估其臨床療效。由于特應(yīng)性皮炎患者的病情嚴(yán)重程度、合并癥及發(fā)病年齡變異很大，在治療中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化治療方案。多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者借助常規(guī)的治療手段，諸如保濕劑的使用、糖皮質(zhì)激素外用、誘發(fā)因素避免及使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等方式進(jìn)一步緩解臨床癥狀[11]，與此同時(shí)，針對(duì)出現(xiàn)廣泛皮損，抵抗治療的中、重度特應(yīng)性皮炎患者，需要進(jìn)一步采用藥物進(jìn)行系統(tǒng)性治療。

依巴斯汀是第2 代抗組胺藥物，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均不能通過(guò)血腦屏障，因此僅有輕微的鎮(zhèn)靜作用。依巴斯汀具有迅速而長(zhǎng)效的組胺抑制作用，還能拮抗白三烯，口干、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率<10%[12-13]。本研究采用依巴斯汀聯(lián)合凡士林的治療方法，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下調(diào)34.06%，TIgE 由治療前（1 302.63±693.23）u/ml 降至治療后（351.32±89.53）u/ml。但仍有相當(dāng)一部分臨床癥狀較嚴(yán)重者沒(méi)有得到明顯改善。

CsA 是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，能抑制T 淋巴細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，并能扭轉(zhuǎn)特應(yīng)性皮炎患者TH1/TH2 的失衡。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，CsA 針對(duì)于肥大細(xì)胞的活性同樣存在一定抑制作用，與此同時(shí)，還能夠針對(duì)肥大細(xì)胞與皮膚周圍神經(jīng)纖維之間的相互作用進(jìn)行影響[14-15]。SCHMITT 等[16]的一項(xiàng)Meta 分析共納入15 項(xiàng)研究，包括602 例特應(yīng)性皮炎患者。這些特應(yīng)性皮炎患者使用CsA 治療后病情均有所改善，治療2 周后，低劑量組（3 mg/kg）疾病嚴(yán)重程度下降22%，高劑量組（≥4 mg/kg）下降40%，治療6～8 周后，相對(duì)有效率為55%。CZECH 等[17]研究CsA 在嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者中獨(dú)立于體重的給藥方案。106 例嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎成年患者隨機(jī)接受每天150 mg/d（低）或300 mg/d（高）CsA 的起始劑量治療，兩個(gè)治療組在2 周后均皮損減少、瘙癢減輕、睡眠改善、生活質(zhì)量提高，但高劑量組更有效；大部分患者皮損減輕過(guò)半，上述“非體重計(jì)算給藥法"短期治療嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者是可行的。300 mg/d 的起始劑量比150 mg/d 更有效，但150 mg/d 的劑量更適合于起始治療，因其有良好的腎臟耐受性。本研究采用3 mg/（kg·d）CsA 聯(lián)合凡士林的治療方案，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下降，TIgE 水平下降。

大多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者對(duì)CsA 耐受性良好。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎毒性，血壓、血脂、尿酸升高，電解質(zhì)異常等，且與用藥劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，各種機(jī)會(huì)感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，不建議CsA 在特應(yīng)性皮炎患者中持續(xù)長(zhǎng)期治療，通常持續(xù)用藥9～12個(gè)月。不應(yīng)將光療與CsA聯(lián)用，會(huì)增加皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[18]。用藥期間，應(yīng)當(dāng)針對(duì)性地開(kāi)展患者復(fù)查，每2～4 周針對(duì)患者的血壓、生化全套以及血尿常規(guī)等指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查，在條件允許的情況之下還能夠針對(duì)性進(jìn)行血藥濃度的檢測(cè)。本研究的CsA 用量為3 mg/（kg·d），用藥劑量較小，且患者數(shù)量有限，不良反應(yīng)發(fā)生較少、較輕微，1例為血壓升高、1例為胃腸道不適。

綜上所述，3 mg/（kg·d）CsA 治療特應(yīng)性皮炎總有效率優(yōu)于普通抗組胺藥依巴斯汀，對(duì)頑固型患者能迅速控制病情，不良反應(yīng)發(fā)生較少。一旦達(dá)到并維持或接近清除狀態(tài)，應(yīng)逐漸減少或停止使用CsA，并通過(guò)潤(rùn)膚劑，局部用藥和/或光療維持。