劉永剛，吳亭樺，賈震宇，張濤，2*

(1.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科，廣東 廣州 510010；2.廣東省骨科矯形技術(shù)及植入材料重點實驗室，廣東 廣州 510010)

骨關(guān)節(jié)炎是以疼痛為主要癥狀的慢性退行性疾病，是最常見的關(guān)節(jié)炎類型，全球有3億多患者，在328種最易致殘的疾病中位列前十[1-2]。骨關(guān)節(jié)炎患者中以膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)最為常見，全球有2.5億多患者[3]。隨著人口老齡化，骨關(guān)節(jié)炎患病率也逐年提高[4]。目前，KOA治療指南推薦了一系列干預措施，包括物理和康復治療以及非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、止痛藥、軟骨保護劑和滲透性物質(zhì)(如類固醇和透明質(zhì)酸)的關(guān)節(jié)內(nèi)治療[5]。對于終末期KOA患者治療的金標準是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國約有20萬患者行TKA，且呈現(xiàn)逐年增加的態(tài)勢[6]。對于KOA患者的術(shù)前治療主要集中在疼痛管理上。患者通?；疾《嗄闧7]，典型的一線藥物如NSAIDs的療效總體較差[8]，最新美國風濕病學會髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療指南建議對初次治療效果不佳的患者可以視條件使用阿片類藥物[9]。

鑒于目前國內(nèi)對于阿片類藥物在KOA患者術(shù)前早期的使用情況鮮有報道，且該類藥物的使用存在潛在風險，本研究回顧性分析2017年1月至2019年12月中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科確診為KOA且行初次TKA的542例患者資料，調(diào)查阿片類藥物在KOA患者術(shù)前早期的使用情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：確診為KOA且行初次TKA的患者。排除標準：類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等炎性關(guān)節(jié)炎患者、膝關(guān)節(jié)初次置換術(shù)后翻修患者、資料不全者。

共納入542例患者，整理年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(不足<18.5 kg/m2，正常18.5～25 kg/m2，超重25～30 kg/m2，肥胖≥30 kg/m2)、吸煙史、是否合并下腰痛、椎間盤疾病及椎管狹窄等其他骨科疼痛性疾病等基線資料(見表1)。

1.2 觀察項目 本研究通過對患者術(shù)前1個月內(nèi)(定義為術(shù)前早期)門診、住院病歷統(tǒng)計，根據(jù)常用的弱阿片類藥物(曲馬多)、強阿片類藥物(芬太尼、丁丙諾啡)使用情況對患者進行分類。其中，鹽酸曲馬多片50～100 mg，口服，2次/2 d；芬太尼透皮貼劑4.2 mg/貼，1貼/72 h；丁丙諾啡透皮貼劑10 mg/貼，1貼/7 d。若癥狀緩解，則停藥。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類、有序資料采用例(%)描述，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Mann-Whitney檢驗。采用多因素Logistic回歸分析阿片類藥物使用的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 KOA患者術(shù)前早期藥物使用情況(見表1) 211例(38.9%)接受該類藥物治療，其中192例(35.4%)為弱阿片類(曲馬多)使用者，19例(3.5%)為強阿片類(芬太尼、丁丙諾菲)使用者；331例(61.1%)未接受治療。術(shù)前早期使用阿片類藥物患者的超重及肥胖比例、偶爾及每天吸煙比例、伴隨下腰痛、椎間盤突出癥、椎管狹窄癥和其他骨科疾病/癥狀的比例高于術(shù)前早期未接受該類藥物治療者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)前早期使用和未使用阿片類藥物患者的年齡構(gòu)成、性別比例、服用NSAIDs情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)前早期使用弱阿片藥物和使用強阿片類藥物的處方來源比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 術(shù)前是否接受阿片類藥物治療患者的情況比較[例(%)]

2.2 不同用藥患者術(shù)前出現(xiàn)藥物不良反應情況(見表2) 術(shù)前早期同時使用阿片類藥物和NSAIDs患者(聯(lián)合用藥組)，發(fā)生胃腸道反應、過敏和其他不良反應的比例稍高于單純服用NSAIDs患者(NSAIDs組)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，尚不能認為聯(lián)合用藥者的不良反應發(fā)生率更高。

表2 不同用藥患者術(shù)前出現(xiàn)藥物不良反應情況[例(%)]

2.3 不同性別患者術(shù)前早期使用阿片類藥物的情況(見表3) 23例(13.0%)女性患者每天使用，61例(34.5%)有時使用；35例(9.6%)男性患者每天使用，92例(25.2%)有時使用。女性術(shù)前早期阿片類藥物的使用頻率高于男性，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。

表3 不同性別患者術(shù)前阿片類藥物使用頻率比較[例(%)]

2.4 使用弱阿片類藥物(曲馬多)和強阿片類藥物的影響因素(見表4) Logistic回歸分析，女性(OR=1.677)、BMI(超重OR=1.745，肥胖OR=2.768)、吸煙史(偶爾OR=1.871，每天OR=1.887)、合并下腰痛(OR=2.041)、合并椎間盤突出癥(OR=2.572)、合并椎管狹窄癥(OR=3.329)和其他骨科疾病(OR=3.934)是患者術(shù)前早期使用弱阿片類藥物的影響因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；BMI(肥胖OR=5.429)、合并椎間盤突出癥(OR=4.379)是患者術(shù)前早期使用強阿片類藥物的影響因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 影響KOA患者術(shù)前早期使用兩類阿片類藥物的因素

3 討 論

骨關(guān)節(jié)炎是中老年人主要且持續(xù)增長的慢性肌肉骨骼疼痛疾病之一。骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療應在控制疼痛的同時避免藥物毒性[10]。阿片類藥物通常用于緩解NSAIDs治療無效的中重度骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，其在美國KOA患者中的使用率為40%[11]，在加拿大的使用率約30%[12]。美國風濕病學會指南自2012年起推薦曲馬多與NSAIDs均作為KOA患者的一線治療藥物[9]。在我國，阿片類藥物的使用存在地區(qū)差異性，總體使用量較低，但呈現(xiàn)上升趨勢[13]。當然，因藥物的使用會因病情的嚴重程度和調(diào)查的時間框架而存在差異，很難直接比較不同國家的結(jié)果。

目前關(guān)于年齡和性別與阿片類藥物使用關(guān)系的研究結(jié)果不盡相同。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，老年人和女性與阿片類藥物使用相關(guān)[14]；另一項研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者和女性的阿片類藥物使用量在增加[11]。加拿大對老年髖、膝骨關(guān)節(jié)炎患者進行的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物的使用與年齡或性別無關(guān)[15]。這些研究差異可能因為不同地區(qū)對阿片類藥物治療安全性的看法不同。

國外調(diào)查發(fā)現(xiàn)，骨科醫(yī)生開具的阿片類藥物處方位列前三，僅次于初級保健/社區(qū)醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生[16]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前處方來源不同科室之間的比較無統(tǒng)計學差異。分析原因在于我國三甲醫(yī)院的治療是阿片類藥物使用的影響因素，與下級醫(yī)院或社區(qū)診所就診的患者相比，三甲醫(yī)院就診患者的KOA發(fā)展階段往往更嚴重。對于處方來源的分析，主要原因在于患者的首診科室、個人偏好及醫(yī)師藥物使用習慣：若患者想通過藥物治療改善癥狀，則可至內(nèi)科或疼痛科；若希望采取非藥物治療，則更有可能至康復科或骨科。同時，門診或主治醫(yī)師的藥物使用習慣也是重要原因之一。

有文獻報道，術(shù)前同時合并有其他骨科疾病者使用阿片類藥物的概率更高[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)肥胖可增加許多慢性疼痛相關(guān)疾病的風險，包括骨關(guān)節(jié)炎[17]、腰痛[18]等。肥胖也可能與低疼痛耐受性有關(guān)，因為體重減輕已被證實可提高疼痛敏感性[19]。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖與阿片類藥物的使用有顯著相關(guān)，隨著BMI增加關(guān)聯(lián)度增強。將阿片類藥物的使用分為長期和短期時，這種關(guān)聯(lián)尤為明顯，表明肥胖可能是推動長期阿片類藥物使用的重要因素[20]。臨床試驗和觀察研究也均有證據(jù)表明體重減輕可致骨關(guān)節(jié)炎疼痛顯著緩解[21]。

研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者會使用更高劑量的阿片類藥物[22]，阿片類藥物使用人群中的吸煙者比例是普通人群[23]和初級保健機構(gòu)人群[24]中吸煙者比例的4～5倍。因此，醫(yī)生需要指導早期KOA患者進行體重管理和戒煙，從而降低因繼續(xù)使用該類藥物而帶來的風險。

有文獻報道，術(shù)前阿片類藥物的使用與早期翻修、術(shù)后并發(fā)癥和痛覺過敏等相關(guān)，這導致康復過程復雜化[25-26]。這些結(jié)果表明，限制術(shù)前阿片類藥物的使用可優(yōu)化TKA的療效。2018年一項研究對超過30萬例關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的調(diào)查結(jié)果顯示，術(shù)前使用阿片類藥物超過60 d者與未使用阿片類藥物者相比，早期翻修手術(shù)和30 d內(nèi)再入院的風險更大[26]。Driesman等[27]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前服用曲馬多者在TKA后膝關(guān)節(jié)殘疾性骨關(guān)節(jié)炎和預后評分方面的改善比服用麻醉止痛藥者更差。但也有研究建議約1/3的TKA患者在術(shù)前3個月內(nèi)使用阿片類藥物[28]。

綜上所述，在KOA患者術(shù)前1個月內(nèi)使用阿片類藥物中，女性使用頻率高于男性。女性、BMI(超重、肥胖)、吸煙史、合并下腰痛、椎間盤突出癥、椎管狹窄癥和其他骨科疾病是患者術(shù)前早期使用弱阿片類藥物的影響因素。而BMI(肥胖)、椎間盤突出癥是患者術(shù)前早期使用強阿片類藥物的影響因素。明確這些因素有助于醫(yī)師在常規(guī)擇期手術(shù)(如TKA)后制定更嚴格的監(jiān)測策略及更有效、低風險的疼痛管理模式，最終幫助患者早日康復，回歸社會。

本研究具有一定局限性，回顧性研究的設(shè)計本質(zhì)上依賴于住院電子病歷、門診手寫病歷及患者口述的準確性和完整性；此外我們無法準確評估患者對阿片類處方的依從性；同時阿片類藥物的使用也受疼痛程度等干擾因素影響，尚需做進一步分析。