李 娜，張榮耀，李章志，張露璐

(太和醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北十堰 442000)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病死率高，易遺留后遺癥，及時(shí)診斷并給予有效治療意義重大。本院收治1例全內(nèi)臟反位合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，罕有報(bào)道。該病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并不典型，以血小板(PLT)極度減少為主要特點(diǎn)，同時(shí)存在不同部位不同病原菌感染，診治過程有一定的難度。本文就該患者的診療經(jīng)過進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床相似病例提供參考。

1 臨床資料

患者男，70歲。因“突發(fā)意識(shí)障礙1 d”入院?；颊? d前無明顯誘因感覺頭暈不適，伴定位障礙、胡言亂語、煩躁不安，無發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀，病后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行顱腦CT未見明顯異常，血液分析提示PLT計(jì)數(shù)6×109/L，給予安定鎮(zhèn)靜處理，本院急診以“PLT減少，精神障礙”收治。既往史：發(fā)現(xiàn)全內(nèi)臟反位40余年。有間斷頭痛、頭暈伴失眠5年余，未行特殊診治。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏78次/分鐘，心率19次/分鐘，血壓118/68 mm Hg，脈搏血氧飽和度(SpO2)100%。神志鎮(zhèn)靜，查體不能配合。右眼結(jié)膜出血，雙下肢可見散在出血點(diǎn)及淤斑，瞳孔對(duì)光反射靈敏，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干、濕性啰音，右位心，心率78次/分鐘，心律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。門診資料：血分析白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)6.65×109/L，中性粒細(xì)胞(NE)計(jì)數(shù)5.68×109/L，血紅蛋白(HGB)148 g/L，PLT計(jì)數(shù)6×109/L。心電圖顯示：竇性心動(dòng)過速，偶發(fā)室性早搏，右位心。胸部、上腹部、顱腦CT顯示：(1)腦萎縮；(2)蛛網(wǎng)膜囊腫；(3)慢性支氣管炎，肺氣腫；(4)鏡像右位心，肝脾反位。入院后初步診斷：(1)血栓性血小板減少性紫癜；(2)全臟器反位。完善自身抗體譜、凝血功能及凝血因子活性、血?dú)夥治觥⒏文I功能電解質(zhì)、心肌酶、肌鈣蛋白檢查，腦鈉肽(BNP)未見明顯異常。2019年12月6日尿液分析顯示：顏色暗紅色，透明度渾濁，亞硝酸鹽2+，WBC 3+，蛋白2+，隱血2+，WBC 537.5/μL(↑)，紅細(xì)胞7 960.6/μL(↑)，管型11.36/μL(↑)，細(xì)菌17 400.6/μL(↑)。胸部X線片顯示：右位心，左下肺紋理增強(qiáng)(圖1)。心臟彩色超聲顯示：右位心，左心室前壁、前間壁運(yùn)動(dòng)稍減弱，左心室收縮功能正常范圍，心包臟壁層未見明顯分離。腹部彩色超聲顯示：臟器反位，肝多發(fā)囊腫，膽囊壁毛糙，脾、門靜脈、胰腺未見明顯異常。骨髓流式細(xì)胞檢測(cè)正常。骨髓涂片及印片顯示：巨核細(xì)胞成熟障礙。顱腦磁共振成像(MRI)顱內(nèi)未見明顯異常高信號(hào)灶。2019年12月8日復(fù)查尿常規(guī)顯示：透明度渾濁，亞硝酸鹽2+，蛋白1+，隱血3+，WBC 182.7/μL，紅細(xì)胞1 293.4/μL，細(xì)菌51 655.6/μL。甲狀腺功能未見明顯異常。血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性65.8%。2019年12月10日及2019年12月13日2次尿培養(yǎng)顯示：多重耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)mecA陽性。入院后給予糖皮質(zhì)激素(甲強(qiáng)龍40 mg)、血漿置換3次、丙種球蛋白注射(20 g，5 d)、預(yù)防出血、鎮(zhèn)靜、預(yù)防癲癇、抗感染(左氧氟沙星→替考拉寧+派拉西林他唑巴坦)等綜合治療，患者PLT逐漸升至正常，2019年12月11日復(fù)查血液分析：WBC計(jì)數(shù)9.69×109/L， NE計(jì)數(shù)8.16×109/L，HGB 134 g/L，PLT計(jì)數(shù)137×109/L。造血質(zhì)量：未見破碎紅細(xì)胞。復(fù)查尿分析好轉(zhuǎn)，但患者清醒狀態(tài)下瞻望癥狀無改善。鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進(jìn)一步完善腰椎穿刺術(shù)，測(cè)得腦脊液壓力230 mm H2O，腦脊液生化：葡萄糖(Glu)6.24 mmol/L。腦脊液常規(guī)未見明顯異常。2019年12月14日腦脊液培養(yǎng)：溶血鏈球菌。最終診斷：溶血鏈球菌性化膿性腦膜炎。繼續(xù)給予鎮(zhèn)靜、抗癲癇對(duì)癥處理，根據(jù)腦脊液培養(yǎng)藥敏結(jié)果，患者使用替考拉寧效果不佳，考慮靜脈輸注萬古霉素透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)較差，遂選用利奈唑胺繼續(xù)治療約1周后患者逐漸意識(shí)狀態(tài)恢復(fù)正常，生活能夠自理，4月余后(2020年5月)電話隨訪，患者精神狀態(tài)持續(xù)正常，復(fù)查PLT正常范圍。

圖1 患者胸部X線片

2 討 論

PLT減少的發(fā)生原因較多，多見于多種血液類疾病，也可見于風(fēng)濕免疫類疾病、放化療后及藥物引起的血小板減少。本例患者病史特點(diǎn)是急性起病，極低的PLT數(shù)量，伴有胡言亂語、行為異常的精神癥狀，起初尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌，需高度懷疑血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)。TTP是一種嚴(yán)重的彌散性血栓性微血管病，預(yù)后差，病程短，不及時(shí)治療的病死率為80%～90%，診斷明確或高度懷疑該病時(shí)，應(yīng)立即開始治療。TTP以“微血管病性溶血、血小板減少性紫癜、神經(jīng)精神異常，伴不同程度的腎臟損傷及發(fā)熱”典型五聯(lián)癥為主要表現(xiàn)，但并非所有患者均具有五聯(lián)癥，血小板減少伴有神經(jīng)精神癥狀時(shí)應(yīng)高度懷疑該病，血涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞、血管性血友病因子(vWF)多聚體發(fā)現(xiàn)超大分子量vWF(UL-vWF)、vWF裂解蛋白酶ADAMTS13活性下降則有助于診斷[1-4]。本例患者在治療前期積極給予血漿置換、丙種球蛋白沖擊、抗感染治療，治療4 d后PLT逐漸提升至正常，但精神癥狀未見改善，可見，精神癥狀不能用TTP解釋。同時(shí)TTP的本質(zhì)是有微血管病性溶血性貧血、消耗性PLT減少，嚴(yán)重缺乏ADAMTS13。本例患者外周血未見破碎紅細(xì)胞，ADAMTS13活性結(jié)果未見明顯下降，TTP診斷最終不支持[5]。結(jié)合患者尿培養(yǎng)可見金黃色葡萄球菌，腦脊液培養(yǎng)可見溶血鏈球菌，其PLT減少原因考慮感染相關(guān)性PLT減少[6-7]。經(jīng)過前期積極治療，患者PLT完全恢復(fù)正常，為后續(xù)行腰椎穿刺術(shù)明確溶血性鏈球菌腦膜炎的診斷創(chuàng)造了條件。

細(xì)菌性腦膜炎是威脅全球人類健康的重大疾病，特別是在嬰幼兒、老年人和免疫功能低下的人群中。BBB作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要屏障，其完整性的破壞是病原菌入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起細(xì)菌性腦膜炎的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，鏈球菌可以通過跨細(xì)胞途徑進(jìn)入微血管內(nèi)皮細(xì)胞，其參與BBB完整性破壞的主要毒力因子有脂磷壁酸、菌毛蛋白PilA、aC蛋白、鏈球菌纖維連接蛋白結(jié)合蛋白等[8]。同時(shí)本例患者有先天性的全內(nèi)臟反位，臟器反位為少見的先天發(fā)育畸形。研究發(fā)現(xiàn)臟器反位與一些基因異常相關(guān)[9]，是否有其自身先天的BBB及免疫功能的異常尚需進(jìn)一步研究。有回顧性病例分析顯示，肺炎、鼻竇炎、免疫抑制狀態(tài)、中耳炎、腦外傷、敗血癥、尿路感染為成人細(xì)菌性腦膜炎的易感因素，其中伴有尿路感染者占15%[10]，但均為不同部位相同致病菌的感染，少有不同部位不同致病菌感染的報(bào)道[11]。本例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及尿路感染致病菌不同，追溯其腦膜炎致病菌感染來源較為困難。有研究報(bào)道表示，溶血鏈球菌可以無癥狀地定植于下生殖道和胃腸道，且大多數(shù)溶血性鏈球菌定植者沒有發(fā)生侵襲性疾病，但可能因?yàn)榧?xì)菌、宿主自身的因素導(dǎo)致溶血性鏈球菌由定植菌向病原菌轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)，溶血性鏈球菌母體定植與死產(chǎn)和早產(chǎn)有關(guān)，可導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)、新生兒敗血癥、腦炎等，但轉(zhuǎn)化機(jī)制仍不明確[12]。作者猜測(cè)，患者有明確的金黃色葡萄球菌尿路感染，而鏈球菌可能作為泌尿道的定植菌，因宿主尿路局部微環(huán)境發(fā)生改變和破壞，進(jìn)入血液循環(huán)，一過性菌血癥最終導(dǎo)致細(xì)菌性腦膜炎。遺憾的是本例患者血培養(yǎng)結(jié)果并未找到溶血性鏈球菌菌血癥的依據(jù)。

本例患者存在多處感染灶且病原學(xué)診斷不一致，以一元論無法合理解釋，宏基因組二代測(cè)序(metagenomic next generation sequencing，mNGS)作為一項(xiàng)新的測(cè)序技術(shù)，可以不基于培養(yǎng)，允許對(duì)臨床標(biāo)本中的所有RNA 或 DNA序列進(jìn)行擴(kuò)增和分析以鑒定感染病原菌(細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等)，并有可能發(fā)現(xiàn)新的病原體。若本例患者能進(jìn)行mNGS檢測(cè)，則更有助于對(duì)患者的感染病原菌追根溯源[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，A群鏈球菌腦膜炎發(fā)病率僅占化膿性腦膜炎的1%左右，但因其耐藥率高，病死率可達(dá)10%～30%，可見腦脊液培養(yǎng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診治意義重大[14]。本例患者腦脊液培養(yǎng)出溶血鏈球菌，盡管早期給予敏感抗生素替考拉寧，但效果不佳，考慮靜脈輸注萬古霉素腦脊液中滲透有限，遂換用利奈唑胺靜脈輸注治療后取得良好效果。積極查找病原菌并給予有效治療是本例患者治愈未遺留后遺癥的關(guān)鍵[15-16]。