張素娥 陳春 陳思齊 林彥青 楊傳忠

南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院1新生兒科，2婦幼醫(yī)學(xué)研究所（廣東深圳518028）

胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）是指胎膜在臨產(chǎn)前發(fā)生自發(fā)性破裂，分足月胎膜早破和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）。PPROM 是引起早產(chǎn)的主要原因，約占所有早產(chǎn)原因的35.4%［1］。對PPROM 的管理包括終止妊娠和期待治療兩種方案［2］。期待治療可延長孕周、增加胎兒成熟度，但長時間胎膜早破會增加絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫等的發(fā)病率，目前胎膜早破時間對早產(chǎn)兒結(jié)局的影響仍有爭議［2-3］。有研究認(rèn)為［4］，延長胎膜早破時間可增加早產(chǎn)兒死亡率及發(fā)病率，另一些研究［5-6］卻得出相反結(jié)論，而國內(nèi)的相關(guān)研究則集中于28 周以上早產(chǎn)兒［7-8］，未見破膜孕周＜28 周早產(chǎn)兒的相關(guān)報道。本研究根據(jù)破膜孕周將早產(chǎn)兒分為＜28 周和28 ～ 34 周，通過對比不同胎膜早破時間組早產(chǎn)兒院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥及嚴(yán)重并發(fā)癥等的發(fā)生率，探討PPROM 的最佳期待治療時間，為其產(chǎn)前咨詢及臨床管理提供依據(jù)，進(jìn)而改善早產(chǎn)兒結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2016年1月1日至2019年12月31日孕母合并胎膜早破且在我院分娩的出生胎齡＜34 周的單胎早產(chǎn)兒，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因社會因素放棄治療者；（2）合并嚴(yán)重先天缺陷如先天性膈疝、遺傳代謝性疾病、復(fù)雜先天性心臟病等。按照胎膜早破時間，分為＜1 d、1 ～ 3 d、3～7 d、7～14 d、≥14 d 五組。根據(jù)破膜孕周對早產(chǎn)兒進(jìn)行分層，分為＜28 周、28～34 周兩層。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（深婦幼倫審［2017］71 號）并獲得豁免知情同意。

1.2 資料收集 采用回顧性病例分析的方法，收集并記錄：（1）孕母高齡（＞35 歲）、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并糖尿病、破膜孕周、胎膜早破時間、臨床絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前干預(yù)（糖皮質(zhì)激素、預(yù)防性抗生素）、分娩方式等。（2）新生兒出生胎齡、出生體重、是否試管嬰，1 min Apgar 評分、院內(nèi)死亡、新生兒疾病如早發(fā)型敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）/腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）胎膜早破：指胎膜在臨產(chǎn)前發(fā)生自發(fā)性破裂［2］。（2）胎膜早破時間：指從胎膜自發(fā)性破裂到胎兒娩出的時間。（3）臨床絨毛膜羊膜炎［2］：孕母體溫升高（≥37.8 ℃）、脈搏增快（≥100 次/min）、胎心率增快（≥160 次/min）、宮底有壓痛、陰道分泌物異味、外周血白細(xì)胞計數(shù)升高（≥15×109/L 或核左移）。孕母體溫升高的同時伴上述2 個或以上的癥狀或體征可診斷。（4）預(yù)防性抗生素：孕母在分娩前使用靜脈抗生素治療，且首劑抗生素距分娩時間≥4 h。（5）產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素：孕母分娩前接受足療程地塞米松，即地塞米松6 mg 肌內(nèi)注射，12 h 重復(fù)1 次，共4 次。（6）新生兒疾病的診斷參照《實用新生兒學(xué)》（5 版）［1］，其中早發(fā)型敗血癥包括臨床診斷及確診的敗血癥；NEC指Bell 分期Ⅱ期及以上的NEC；重癥ROP 指3 期及以上、需治療的ROP。（7）院內(nèi)死亡：指早產(chǎn)兒住院期間搶救無效死亡或放棄治療時經(jīng)臨床評估一旦停止治療短期內(nèi)死亡者。（8）嚴(yán)重并發(fā)癥：指早產(chǎn)兒存活但伴有一種或一種以上并發(fā)癥［中重度BPD、IVH（≥3 級）/PVL、重癥ROP、NEC］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料采用（±s）描述，組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）描述，組間比較采用Kruskal?Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用logistic回歸模型分析院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2016年1月1日至2019年12月31日間共收集符合條件的早產(chǎn)兒528 例，其中胎膜早破時間＜1 d 者94 例（17.8%），1 ～ 3 d者85 例（16.1%），3～7 d者144例（27.3%），7～14 d者106 例（20.1%），≥14 d 者99 例（18.8%）。五組早產(chǎn)兒在孕母預(yù)防性抗生素、糖皮質(zhì)激素使用率及臨床絨毛膜羊膜炎、破膜孕周、剖宮產(chǎn)、出生體重等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在孕母高齡、妊娠合并糖尿病、妊娠期高血壓疾病及試管嬰、性別、出生胎齡、小于胎齡兒、生后1 min Apgar ≤7 分等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同胎膜早破時間組早產(chǎn)兒的一般資料Tab.1 General conditions of preterm infants in different latency period groups例（%）

2.2 胎膜早破時間對破膜孕周＜28 周、28～ 34 周早產(chǎn)兒早期結(jié)局的影響 破膜孕周＜28 周的早產(chǎn)兒共151 例，院內(nèi)病死率為4%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率為39.1%。五組早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥、重癥ROP 發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中胎膜早破時間7～14 d、≥14 d組早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率低于＜1 d 組，胎膜早破時間3 ～ 7 d、7 ～ 14 d、≥14 d組早產(chǎn)兒重癥ROP 發(fā)病率低于＜1d 組。五組早產(chǎn)兒在院內(nèi)病死率及早發(fā)型敗血癥、中重度BPD、NEC、IVH（≥3 級）/PVL 發(fā)病率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。破膜孕周28 ～ 34 周的早產(chǎn)兒共377 例，院內(nèi)病死率為0.3%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率為5.8%。五組早產(chǎn)兒在各結(jié)局指標(biāo)的發(fā)病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 不同胎膜早破時間組破膜孕周＜28 周早產(chǎn)兒的早期結(jié)局比較Tab.2 Comparison between early outcomes of preterm infants with PPROM before 28 weeks′gestation in different latency period groups例（%）

表3 不同胎膜早破時間組破膜孕周28～34 周早產(chǎn)兒的早期結(jié)局比較Tab.3 Comparison between early outcomes of preterm infants with PPROM 28～34 weeks′gestation in different latency period groups例（%）

2.3 院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥影響因素的logistic 回歸分析 分別將院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥作為因變量，將產(chǎn)前預(yù)防性抗生素、糖皮質(zhì)激素、胎膜早破時間、臨床絨毛膜羊膜炎、剖宮產(chǎn)、出生胎齡、出生體質(zhì)量、破膜孕周作為自變量，構(gòu)建logistic 回歸模型，采用逐步向前法，結(jié)果顯示，出生胎齡小是院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立危險因素（OR分別為0.229、0.705、0.499，95%CI分別為0.092 ～ 0.570、0.617 ～0.805、0.432～0.576），而胎膜早破時間并未進(jìn)入模型；臨床絨毛膜羊膜炎是早發(fā)型敗血癥的獨立危險因素（OR=3.835，95%CI：1.797～8.181）。見表4。

表4 院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥的logistic 回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of in?hospital mortality，early?onset sepsis and severe morbidity

3 討論

目前研究認(rèn)為［9-10］，胎膜早破時間與早產(chǎn)兒死亡及發(fā)病率相關(guān)。延長胎膜早破時間可增加絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫等的風(fēng)險，但可延長孕周，增加胎兒成熟度，從而降低早產(chǎn)相關(guān)的病死率及發(fā)病率［3］，而不同胎膜早破時間對早產(chǎn)兒病死率及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率的影響仍不明確。WALKER 等［4］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎膜早破時間＞28 d 時，早產(chǎn)兒死亡率及發(fā)病率升高。PASQUIER 等［5］卻發(fā)現(xiàn)在28 ～ 32 周胎膜早破后立即分娩與期待治療兩組早產(chǎn)兒的總體死亡/嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而BLUMENFELD 等［11］則認(rèn)為胎膜早破時間對不同出生胎齡早產(chǎn)兒死亡率的影響是不一致的，延長胎膜早破時間降低了24～26周早產(chǎn)兒的死亡率，卻增加了28 ～ 32 周早產(chǎn)兒的死亡率。MANUCK等［6］認(rèn)為，延長胎膜早破時間并不增加早產(chǎn)兒發(fā)病率，而出生胎齡及早發(fā)型敗血癥才是預(yù)測早產(chǎn)兒發(fā)病率的因素。本研究發(fā)現(xiàn)，不管破膜孕周＜28 周還是28 ～ 34 周，各組早產(chǎn)兒的院內(nèi)病死率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。破膜孕周＜28 周時，早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率隨胎膜早破時間延長而逐漸減低，7 ～ 14 d、≥14 d 組早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率低于＜1 d 組，考慮可能原因為：（1）＜1 d 組早產(chǎn)兒可能面臨著更為嚴(yán)重的母胎情況如胎兒窘迫或明顯的孕母感染癥狀；（2）＜1 d 組早產(chǎn)兒的孕母產(chǎn)前預(yù)防性抗生素及糖皮質(zhì)激素的使用率低，未能充分發(fā)揮其保護(hù)作用［12-13］；（3）延長胎膜早破時間增加了胎兒孕周，降低了早產(chǎn)相關(guān)的發(fā)病率。破膜孕周28 ～ 34 周時，各組早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對院內(nèi)死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，出生胎齡小是院內(nèi)死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立危險因素，而胎膜早破時間卻不是院內(nèi)死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立影響因素，與PASQUIER 等［5］和MANUCK 等［6］的結(jié)論基本一致，即在＜34 周的早產(chǎn)兒中，院內(nèi)死亡及嚴(yán)重并發(fā)癥主要與出生胎齡相關(guān)，雖然延長胎膜早破時間增加了臨床絨毛膜羊膜炎等的風(fēng)險，但出生胎齡的增加抵消了延長胎膜早破時間帶來的不利影響。此外，本研究中破膜孕周＜28 周早產(chǎn)兒的院內(nèi)病死率僅4%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率僅39.1%，提示該部分早產(chǎn)兒大多是可以存活且不伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的，但與破膜孕周28 ～ 34 周的早產(chǎn)兒（院內(nèi)病死率、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率分別為0.3%、5.8%）相比仍有很大提升空間，故對于28 周前發(fā)生胎膜早破的孕婦，在無妊娠禁忌下建議期待治療≥7 d 以降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率，加強這部分母嬰的圍產(chǎn)期管理、改善其預(yù)后仍是目前產(chǎn)科、新生兒科工作的重點及難點。

胎膜早破與宮內(nèi)感染密切相關(guān)［14］，一方面胎膜早破可能是宮內(nèi)感染的表現(xiàn)，另一方面，胎膜早破使胎膜失去天然屏障作用，為病原菌入侵提供了機會，故胎膜早破被認(rèn)為是早發(fā)型敗血癥的主要危險因素［14-15］，而延長胎膜早破時間則很可能會增加早發(fā)型敗血癥的發(fā)病率。研究證實，PPROM 孕婦接受預(yù)防性抗生素可大大降低新生兒早發(fā)型敗血癥的發(fā)病率［12，16］。隨著對圍產(chǎn)期管理重視程度的提高，預(yù)防性抗生素在PPROM 孕婦中的使用率逐漸提高，而胎膜早破時間與早發(fā)型敗血癥的相關(guān)性仍不明確。OCVIYANTI 等［17］、GYAMFI?BANNERMAN 等［18］發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥的發(fā)病率隨胎膜早破時間延長而升高，BASER等［19］、BOND 等［20］卻認(rèn)為，延長胎膜早破時間并不增加敗血癥的發(fā)病率，而DRASSINOWER 等［21］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎膜早破時間≥4 周時，新生兒敗血癥的發(fā)病率反而降低，HANKE 等［22］則認(rèn)為，胎膜早破并不是早發(fā)型敗血癥的獨立危險因素，而出生胎齡才是早發(fā)型敗血癥的主要影響因素。本研究中，胎膜早破時間≥1 d 時，預(yù)防性抗生素使用率明顯提高，而不管是破膜孕周＜28 周還是28 ～ 34 周時，五組早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥的發(fā)病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，出生胎齡小及臨床絨毛膜羊膜炎是早發(fā)型敗血癥的獨立危險因素，而延長胎膜早破時間并不是早發(fā)型敗血癥的獨立危險因素，與大多研究結(jié)論一致［19-20，22］。故對于＜34 周的PPROM，建議期待治療，給予預(yù)防性抗生素及糖皮質(zhì)激素、監(jiān)測母胎狀況，如孕母無感染表現(xiàn)，則無需過度擔(dān)心早發(fā)型敗血癥的發(fā)生，如孕母出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎，則需評估胎兒成熟度及早發(fā)型敗血癥的風(fēng)險，適時終止妊娠。

PPROM 與早產(chǎn)有關(guān)，可導(dǎo)致新生兒發(fā)病率升高，但目前胎膜早破時間與早產(chǎn)相關(guān)性疾病發(fā)病率的關(guān)系并不明確，最佳分娩時間亦有爭議［3］。LORTHE 等［23］將28～32 周的早產(chǎn)兒按胎膜早破時間分為0.5～2 d、3～7 d、8～14 d、≥14 d四組發(fā)現(xiàn)，各組早產(chǎn)兒重度BPD、IVH（≥3 級）、PVL、NEC、重癥ROP 的發(fā)病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而BASER等［19］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)破膜孕周在24～29 周時，3～7 d 組早產(chǎn)兒重癥ROP 發(fā)病率高于8～13 d、≥14 d 組，而各組早產(chǎn)兒BPD、NEC 的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在破膜孕周在29 ～ 32 周、32 ～ 35 周時，各組早產(chǎn)兒重癥ROP、BPD、NEC 的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中，破膜孕周＜28 周時，＜1 d 組早產(chǎn)兒重癥ROP的發(fā)病率高于3～7 d、7～14 d及≥14 d組，而五組早產(chǎn)兒中重度BPD、NEC、IVH（≥3 級）/PVL發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；破膜孕周28～34周時，五組早產(chǎn)兒在中重度BPD、NEC、重癥ROP、IVH（≥3級）/PVL 發(fā)病率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與大部分的研究結(jié)論基本一致［10，19，23］。

綜上，破膜孕周＜28 周時，胎膜早破時間≥7 d可降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率，≥3 d 可降低重癥ROP 的發(fā)病率；破膜孕周28～34 周時，胎膜早破時間并不影響早期結(jié)局不良的發(fā)生率。logistic回歸分析提示，出生胎齡小是院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立危險因素，臨床絨毛膜羊膜炎是早發(fā)型敗血癥的獨立危險因素。故對于＜34 周的PPROM，延長胎膜早破時間、增加孕周可改善其早期結(jié)局，但需評估有無臨床絨毛膜羊膜炎發(fā)生，破膜孕周＜28 周時建議延長胎膜早破時間≥7 d。