朱 著，黃國(guó)慶，梁月琴

（1．昆明市延安醫(yī)院 藥學(xué)部，云南 昆明 650051；2．昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650504）

左甲狀腺素鈉（levothyroxine sodium，L-T4）為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉（T4），體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物T3而發(fā)揮作用。1927年L-T4由Kendall 等首次分離獲得[1]，目前廣泛用于甲狀腺功能減退的替代治療、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療、甲狀腺功能亢進(jìn)的輔助治療以及非毒性甲狀腺腫等。L-T4具有療效可靠、血清半衰期長(zhǎng)、治療成本低等優(yōu)點(diǎn)。但口服L-T4需要注意的問(wèn)題較多，患者缺乏對(duì)相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知，不規(guī)范的用藥影響L-T4的體內(nèi)吸收代謝，導(dǎo)致治療效果不佳[2]。本文對(duì)我院門診患者左甲狀腺素鈉的服用劑量和時(shí)間、合并用藥及食物、甲狀腺功能達(dá)標(biāo)情況等進(jìn)行調(diào)查分析，旨在加強(qiáng)患者對(duì)L-T4規(guī)范應(yīng)用的認(rèn)識(shí)，提高用藥依從性，增加藥物長(zhǎng)期治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年8月-2019年9月于昆明市延安醫(yī)院門診藥房取藥，處方中含有左甲狀腺素鈉片患者的病歷資料。共收集病例資料323 例，隨訪成功318 例。其中女277 例（87.1%），男41 例（12.9%），妊娠期婦女27 例（8.49%），哺乳期1例（0.31%）。年齡分布在13～95 歲，平均年齡為50.18±17.54 歲。30 歲以下51 例，30～45 歲81例，45～60 歲97 例，60 歲以上89 例。病種主要為甲減250 例（78.62%），甲狀腺癌術(shù)后63 例（19.81%），甲狀腺結(jié)節(jié)切除后5 例（1.57%）。劑量在12.5ug～150ug 之間。

1.2 研究方法

收集病例資料，包括患者的性別、年齡、左甲狀腺素鈉給藥時(shí)間和劑量、漏服情況、合并疾病和服用藥物、飲食習(xí)慣、甲功達(dá)標(biāo)情況等，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育、合理用藥指導(dǎo)，電話隨訪患者的用藥情況，甲功達(dá)標(biāo)情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服藥時(shí)間、漏服情況

318 例患者中用藥指導(dǎo)前212 例（66.67%） 服用L-T4的時(shí)間合理，其中210 例早餐前30min 以上空腹服用，2 例晚飯后4h 服用。而106 例（33.33%） 服用方法不合理，包括早餐后服用、每天不固定時(shí)間服用以及不清楚具體的服用情況等。用藥指導(dǎo)后277 例（87.11%） 合理，其中早餐前30min 以上空腹服用260 例，晚飯后4h 服用17例，不合理的減少為41 例（12.89%）。調(diào)查隨訪的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)221 例（69.50%）患者堅(jiān)持每天服用左甲狀腺素鈉，而97 例（30.5%）存在漏服的情況。漏服的患者中，每月漏服次數(shù)≤2d 的有78 例，大于2d 的有19 例，漏服次數(shù)最少的為1～3d/年，漏服次數(shù)最多的為14～15d/月。

2.2 合并用藥以及食物的情況

318 例患者中有195 例（61.32%） 因高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、妊娠以及癲癇等疾病服用左甲狀腺素鈉以外的藥物，未合并用藥的有123 例（38.68%）。合并使用最多的為鈣劑，有65 例，占20.44%，其次是高血壓藥、降糖藥、硒酵母以及鐵劑，占比分別為19.50%、9.12%、3.46%、2.20%，見(jiàn)表1。

表1 患者合并用藥情況

此外，用藥指導(dǎo)前42 例（13.21%） 患者早餐時(shí)會(huì)喝牛奶、豆?jié){，且與L-T4的服用時(shí)間沒(méi)有間隔。132 例（41.51%） 的患者偶爾喝牛奶、豆?jié){，時(shí)間不固定，未考慮過(guò)進(jìn)食時(shí)間與L-T4的服用時(shí)間間隔。

2.3 甲狀腺功能達(dá)標(biāo)情況

318 例患者中，用藥指導(dǎo)前166 例（52.20%）甲狀腺功能控制達(dá)標(biāo)，132 例（41.51%） 甲狀腺功能未在目標(biāo)范圍內(nèi)，20 例（6.29%） 表示不清楚目前甲功的情況。用藥指導(dǎo)后217 例（68.24%） 甲狀腺功能控制達(dá)標(biāo)，93 例（29.25%） 甲狀腺功能未在目標(biāo)范圍內(nèi)，尚有8 例（2.51%） 不清目前甲功的情況。用藥指導(dǎo)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 用藥指導(dǎo)前后甲狀腺功能達(dá)標(biāo)情況

3 討論

用藥指導(dǎo)是藥學(xué)服務(wù)重要組成部分，對(duì)患者進(jìn)行合理用藥指導(dǎo)和普及合理用藥相關(guān)知識(shí)，提升患者對(duì)疾病和藥物治療的認(rèn)知，提高患者依從性，降低用藥錯(cuò)誤，從而達(dá)到預(yù)期治療效果[3]。

3.1 服藥時(shí)間、漏服情況

L-T4為化學(xué)合成的產(chǎn)物，口服后由胃腸道吸收，吸收率高達(dá)80%，半衰期長(zhǎng)，每天給藥1 次[4～6]。在空腹條件下，胃內(nèi)呈酸性對(duì)后續(xù)小腸的吸收十分重要。L-T4的說(shuō)明書以及國(guó)內(nèi)外的指南均明確指出，L-T4應(yīng)每天清晨空腹服用。不同的服藥時(shí)間相比較，早餐前60min 吸收最佳，其次分別是晚上睡前、早餐前30min 以及餐時(shí)[7～10]。故推薦L-T4早餐前30min 服用，有條件的盡量早餐前60min，或晚餐后4h 服用（睡前）[11]。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，用藥指導(dǎo)前僅有66.67%的患者按照上述時(shí)間服藥，其余患者不清楚正確服用方法或因工作、身體等原因未能做到規(guī)范用藥。且30.5%的患者存在漏服的情況，漏服次數(shù)最多的每月可達(dá)15d 左右。通過(guò)用藥指導(dǎo)，患者規(guī)范、合理用藥的比例提升至87.11%。

3.2 合并用藥以及食物的情況

L-T4的治療指數(shù)窄，增減12%左右（約1/8片） 的劑量便會(huì)引起血藥濃度變化，導(dǎo)致甲狀腺功能波動(dòng)[12～14]。文獻(xiàn)報(bào)道多種藥物會(huì)影響L-T4的吸收、代謝等。膽汁酸螯合劑考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等可與L-T4形成難溶性復(fù)合物，妨礙其吸收，同時(shí)L-T4存在肝腸循環(huán)，所以用藥間隔應(yīng)在4～6h以上[15]。鈣劑、鐵劑、硫糖鋁、氫氧化鋁等含有高價(jià)陽(yáng)離子，也可與L-T4形成不溶絡(luò)合物，減少其吸收，TSH 升高[16～20]。H2 受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，進(jìn)而影響胃液的pH 值，pH值升高會(huì)加速L-T4的體外溶出度[21]，因此推測(cè)這類藥物也會(huì)干擾L-T4的吸收。雌激素以及選擇性雌激素受體拮抗劑他莫昔芬、雷洛昔芬等均可增加L-T4的血漿蛋白結(jié)合率，消除時(shí)間延長(zhǎng)，患者可能出現(xiàn)心悸、頭痛等藥物過(guò)量的癥狀。苯妥英鈉、卡馬西平等肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速L-T4的代謝，體內(nèi)作用時(shí)間縮短，進(jìn)而血藥濃度下降。同時(shí)L-T4也影響其他藥物的體內(nèi)分布、代謝以及作用效果。L-T4可取代華法林等抗凝藥與血漿蛋白的結(jié)合，游離抗凝藥血藥濃度增加，有出血的風(fēng)險(xiǎn)[22]。L-T4降低降糖藥的治療作用，開(kāi)始服用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整劑量。此外，食物也可以影響LT4的治療效果，比如高纖維食物、豆?jié){、濃縮咖啡等減少L-T4的吸收。一項(xiàng)在健康人群的研究顯示，空腹?fàn)顟B(tài)下L-T4吸收有80%，而進(jìn)食后僅為64%。食物中小麥麩皮可劑量依賴性、非特異性的吸附L-T4[23～24]。所以推薦L-T4 與其他藥物和某些食物的服用時(shí)間應(yīng)間隔4h 以上。

調(diào)查中195 例（61.32%） 患者有合并用藥，其中60%的藥物和L-T4存在相互作用。比如鈣劑，包括碳酸鈣D3 片、維D 鈣咀嚼片、復(fù)方α-酮酸片等，鐵劑（硫酸亞鐵緩釋片），鋁劑（硫糖鋁混懸凝膠），質(zhì)子泵抑制劑，他莫昔芬，戊酸雌二醇以及卡馬西平等。這些合并用藥均會(huì)影響LT4的血藥濃度，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果不佳，所以指導(dǎo)患者與L-T4間隔服用，定期監(jiān)測(cè)甲功。同時(shí)L-T4可影響降糖藥、華法林等的治療效果，告知患者監(jiān)測(cè)血糖以及INR 值。此外，13.21%的患者早餐時(shí)會(huì)喝牛奶或豆?jié){，叮囑患者和服用L-T4的時(shí)間間隔。

3.3 其他情況

調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，部分患者存在自行停藥或增減劑量。孕期或哺乳期婦女擔(dān)心L-T4對(duì)孩子有不利影響便自行停藥。多項(xiàng)研究表明孕期服用L-T4對(duì)改善甲功有積極作用，同時(shí)減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，目前沒(méi)有報(bào)道表明L-T4在推薦劑量下對(duì)胎兒有致畸性和毒性[25]。哺乳期也應(yīng)繼續(xù)服用L-T4，根據(jù)TSH 和FT4水平調(diào)整劑量。通過(guò)對(duì)以上問(wèn)題的干預(yù)和指導(dǎo)，患者甲狀腺功能控制達(dá)標(biāo)52.20%提升至用68.24%。總之，患者對(duì)L-T4相關(guān)知識(shí)認(rèn)知度低，存在用藥時(shí)間不合理、漏服、多種藥物同服、自行停藥等多種問(wèn)題。藥師通過(guò)用藥指導(dǎo)加強(qiáng)了患者對(duì)L-T4的了解，提高用藥依從性。同時(shí)本次調(diào)查分析由于時(shí)間原因，收集病例數(shù)有限，部分患者用藥指導(dǎo)后尚未復(fù)查甲功，對(duì)甲功改善情況、L-T4的治療效果是否提高有待長(zhǎng)期的隨訪調(diào)查。