白麗琴，馮立新

（云南省藥品評價中心 藥品監(jiān)測部，云南 昆明 650101）

多種微量元素注射液（Ⅱ） 為腸外營養(yǎng)的添加劑，是復(fù)方制劑[1]，能滿足成人每天對鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、氟和碘的基本和中等需要，也適用于妊娠婦女補充微量元素。目前廣泛應(yīng)用于臨床，對危重癥的搶救治療與患者康復(fù)發(fā)揮了較好的臨床作用[20]。近年來通過上市后監(jiān)測到過敏性休克、靜脈炎、高熱、呼吸困難等嚴重不良反應(yīng)，且臨床存在不合理用藥現(xiàn)象。

本文對110例多種微量元素注射液（II） 不良反應(yīng)/事件報告進行分析，旨在探索其所致不良反應(yīng)的基本情況和臨床特點，為生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說明書提供依據(jù)，為臨床安全合理用藥提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)云南省平臺，2004年1月1日-2020年5月31日共收到多種微量元素注射液（II） 不良反應(yīng)/事件報告110例。

1.2 方法

對110例報告進行回顧性研究，采用spss11.5和Excel 軟件對性別及年齡、合并用藥、溶媒及稀釋情況、單獨用藥情況、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)、配伍禁忌等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別及年齡分布情況

110例報告中，男性56例，女性54例，男女性別比為1∶1.04。平均年齡為（42.59±20.04） 歲，年齡最小1歲，最大85歲，主要集中在15～64歲之間，占76.36%，見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 總體不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)情況

110例報告不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)共計192例次，累及的系統(tǒng)及不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)，見表2。

表2 總體不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)情況

2.3 合并用藥情況

110例報告中，單獨用藥81例，合并用藥29例，主要合并用藥為氯化鉀、胰島素、維生素C、鹽酸左氧氟沙星注射液、注射用間苯三酚、丙氨酰谷氨酰胺、泮托拉唑、蘭索拉唑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氫溴酸高烏甲素、血栓通、燈盞花素、黃芪、熱毒寧等。合并用藥導(dǎo)致嚴重藥品不良反應(yīng)比例為13.79%，較單獨使用高11.32%。

2.4 溶媒及稀釋情況

2.4.1 溶媒情況

使用的溶媒涉及葡萄糖注射液59例次，氯化鈉注射液14例次，葡萄糖氯化鈉注射液2例次。

2.4.2 溶媒稀釋情況

根據(jù)藥品說明書用法用量內(nèi)容“在配伍得到保證的前提下，將本品10mL加入500-1000mL復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液中。”，多種微量元素注射液（II） 需要稀釋50倍/50-100倍。經(jīng)統(tǒng)計，溶媒體積最少6倍，最多250倍，稀釋小于50倍的約占29.29%，見表3。

表3 多種微量元素注射液（II） 稀釋體積情況

2.5 藥品說明書情況

多種微量元素注射液（II）國內(nèi)上市的有5家生產(chǎn)企業(yè)，1家進口企業(yè)（為原研企業(yè)），4家國內(nèi)企業(yè)。收集5家企業(yè)的說明書并進行對比分析：①5家企業(yè)不良反應(yīng)項多記載為“尚不明確，未進行該項實驗且無可靠參考文獻”；②除原研企業(yè)有警示語“本品未稀釋不能輸注”外，國內(nèi)企業(yè)均無警示語；③原研企業(yè)及國內(nèi)企業(yè)說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥均為尚不明確，兒童用藥、老年用藥均記載為“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”。

3 討論

3.1 性別、年齡

多種微量元素注射液（II） 不良反應(yīng)報告男性56 例，女性54例，性別分布無顯著差異。臨床兒童使用比例為6.36%，兒童處于生長發(fā)育階段，微量元素的需求量與成人不同[9]。多種微量元素注射液（II） 供成人使用，不建議用于兒童[9]，中華醫(yī)學會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學分會（CSPEN） 推薦臨床應(yīng)使用嬰幼兒和兒童專用的微量元素補充制劑[9,22]。

3.2 合并用藥分析

多種微量元素注射液（Ⅱ） 是復(fù)方制劑，組分較復(fù)雜，含許多二價、三價的金屬離子，易于與其他藥物發(fā)生配伍禁忌。目前文獻報道與復(fù)方氨基酸、維生素類、頭孢類等30余種藥物存在配伍禁忌[10～21]，但在臨床使用中合并使用其他藥物占比為23.36%，合并用藥中嚴重藥品不良反應(yīng)比例為13.79%。

3.3 溶媒及稀釋情況分析

多種微量元素注射液（Ⅱ）為高滲性溶液，必須稀釋后才能輸注，按照說明書標準，臨床使用中仍有29.29%的稀釋占比達不到50倍。稀釋體積達不到標準的高滲性溶液進入血管導(dǎo)致血漿滲透壓升高，引起血管收縮痙攣從而引起疼痛、溶液濃度過高致過敏反應(yīng)等。

3.4 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，多種微量元素注射液（Ⅱ） 上市后存在皮膚及附件損害、全身性損害、用藥部位損害、血管損害和出凝血障礙、胃腸損害等不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、注射部位紅腫、靜脈炎、心悸、過敏反應(yīng)等。在中國期刊全文專題、萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索2002年至2019年發(fā)表文獻，涉及不良反應(yīng)文獻8篇[1～8]。文獻中主要涉及血管嚴重損傷75例，靜脈炎2例，過敏反應(yīng)1例，全身發(fā)冷感1例，毛發(fā)直立1例，顫抖1 例，局部疼痛1例，局部組織壞死1例，不良反應(yīng)表現(xiàn)情況與云南省平臺數(shù)據(jù)庫監(jiān)測情況基本一致。

3.5 說明書分析

對比上市后監(jiān)測情況，目前各企業(yè)的說明書不良反應(yīng)項描述簡單，不足以顯示安全性情況，風險提示不足，建議企業(yè)及時完善藥品說明書。

4 建議

4.1 對藥品說明書安全性信息進行及時完善，使其更好的指導(dǎo)臨床合理用藥。根據(jù)不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析及相關(guān)文獻佐證，建議說明書增加不良反應(yīng)項目。

4.2 生產(chǎn)企業(yè)開展安全性研究，針對合理選擇溶媒、合并用藥、兒童用藥、老年人用藥等問題深入研究，自主完善說明書相關(guān)內(nèi)容，并加強企業(yè)內(nèi)部銷售人員的培訓(xùn)，加大臨床合理用藥宣傳。

4.3 臨床醫(yī)生嚴格掌握適應(yīng)癥，按照說明書規(guī)定用法用量使用，使用中注意溶媒品種及體積、合并用藥、配伍禁忌、特殊人群用藥等問題。