張文鳳,馬俊紅,于慧嫻,袁紅梅
·藥事管理·
基于專利分析的中藥關(guān)鍵技術(shù)發(fā)展軌跡
張文鳳,馬俊紅,于慧嫻,袁紅梅*
沈陽藥科大學,遼寧 沈陽 110016
具有穩(wěn)健性的技術(shù)軌跡可以作為研究技術(shù)發(fā)展和確定最新技術(shù)的工具,精準繪制技術(shù)發(fā)展軌跡有助于推動我國中藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展。以1987—2018年中國中藥行業(yè)發(fā)明授權(quán)專利為數(shù)據(jù)源,基于專利分析提出一種新的中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)軌跡測繪方法。首先,應用突變級數(shù)法將我國中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展劃分為4個階段;其次,構(gòu)建專利引文網(wǎng)絡并應用核心-邊緣模型識別各階段中藥行業(yè)的核心專利和邊緣專利;然后,以核心專利為數(shù)據(jù)源,采用關(guān)鍵路徑算法搜索中藥核心關(guān)鍵路徑;最后,利用核心專利和邊緣專利擴充核心關(guān)鍵路徑,進而繪制我國中藥產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù)發(fā)展軌跡。研究結(jié)果展示了中藥產(chǎn)業(yè)的5條關(guān)鍵技術(shù)軌跡,實現(xiàn)了中藥產(chǎn)業(yè)的傳承與創(chuàng)新。
技術(shù)軌跡;專利分析;核心-邊緣模型;關(guān)鍵路徑分析;中藥產(chǎn)業(yè)
新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革方興未艾,世界競爭格局面臨著重新洗牌,對我國而言是實現(xiàn)趕超的難得機遇。中藥作為承載著我國本土化特色的高技術(shù)依托性產(chǎn)業(yè),在政府政策的鼓勵下其宏觀前景持續(xù)拓寬,隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的推進,中醫(yī)藥在國際上的地位也不斷提高,正面臨著國際化發(fā)展的大好時機。技術(shù)軌跡作為理解技術(shù)進化的重要概念,一方面為技術(shù)發(fā)展提供有價值的信息,另一方面利用技術(shù)軌跡回顧技術(shù)演進歷程,有助于指明技術(shù)發(fā)展趨勢,為逐步開發(fā)潛在的經(jīng)濟或技術(shù)機會提供前進的方向。目前國內(nèi)外對技術(shù)軌跡的研究較多,并在許多領(lǐng)域得到了應用,如電動汽車[1]、3D打印技術(shù)[2]、激光加工[3]和石墨烯[4]等領(lǐng)域,但針對中藥領(lǐng)域的技術(shù)軌跡研究較少。因此在全球技術(shù)創(chuàng)新格局下,精準繪制中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)軌跡,厘清技術(shù)演變脈絡,挖掘中藥技術(shù)發(fā)展前沿,實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)“走出去”,對我國在國際競爭中立于不敗之地至關(guān)重要。
本文基于專利分析提出一種技術(shù)軌跡識別方法,該方法能夠在不丟失任何重要專利的情況下顯著降低網(wǎng)絡復雜度,精準繪制技術(shù)軌跡。由于技術(shù)發(fā)展具有階段性,因此本文首先借鑒鄧飛飛等[5]提出的突變級數(shù)法對中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)演變的不同階段進行劃分。其次,識別技術(shù)發(fā)展各階段的核心專利和邊緣專利。專利的引用數(shù)據(jù)反映特定技術(shù)在一定時間的流動狀態(tài),使測量和跟蹤知識流成為可能,因此本文構(gòu)建專利引文網(wǎng)絡,揭示中藥技術(shù)創(chuàng)新過程跟蹤技術(shù)知識傳播,并引入核心-邊緣模型識別專利引文網(wǎng)絡中的核心節(jié)點和邊緣節(jié)點。核心-邊緣模型是1966年由弗里德曼正式提出的,主要利用原矩陣與理想矩陣的相似程度判斷核心與邊緣的界限[6],是最受社會網(wǎng)絡分析研究者關(guān)注的結(jié)構(gòu)之一。接下來,以上述中藥核心技術(shù)為數(shù)據(jù)源,利用搜索路徑鏈接計數(shù)(search path link count,SPLC)方法計算鏈接權(quán)重,并對鏈接進行關(guān)鍵路徑搜尋核心關(guān)鍵路徑,最后,根據(jù)引用關(guān)系追蹤核心關(guān)鍵路徑的引用鏈接,對核心關(guān)鍵路徑進行擴展測繪中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)軌跡。
專利作為技術(shù)的代理,80%技術(shù)信息僅能從專利信息中獲取,因此將專利數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)源展開研究。從Incopat數(shù)據(jù)庫收集中藥專利數(shù)據(jù),制定檢索式TIAB=(中藥OR草藥OR天然藥物OR植物藥OR Traditional Chinese Medicine OR TCM OR Chinese material medicine OR herbal medicines OR natural medicine OR botanical) AND IPC=(A61K35 OR A61K36 OR A61P),并將公開日限制在1987—2018年。獲取35 832條專利,清洗不相關(guān)專利,最終獲得中國中藥領(lǐng)域34 075項發(fā)明授權(quán)專利作為中藥領(lǐng)域?qū)@麛?shù)據(jù)庫進行后續(xù)研究。
表征技術(shù)發(fā)展的專利指標,可以細分為專利數(shù)量和專利質(zhì)量2個維度。其中,專利數(shù)量是某領(lǐng)域一定時期內(nèi)授權(quán)的專利數(shù)量,專利質(zhì)量是中藥產(chǎn)業(yè)在一定時期內(nèi)專利的發(fā)明人數(shù)量和同族專利數(shù)量。據(jù)此,構(gòu)建中國中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)演進狀態(tài)的突變級數(shù)評價模型,如圖1所示。
圖1 中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)演變狀態(tài)的突變級數(shù)評價模型
根據(jù)突變級數(shù)評價模型進行如下操作:首先將底層指標的數(shù)據(jù)正規(guī)化,將數(shù)值范圍轉(zhuǎn)換為[0,1]內(nèi),正規(guī)化公式為t=t/max(t),t代表第個底層指標的第個原始數(shù)據(jù),max(t)代表第個底層指標的原始數(shù)據(jù)中的最大值。然后,由下至上按照突變類型計算各層次指標的歸一化值,折疊突變系統(tǒng)模型為()=3+,為狀態(tài)函數(shù),為控制變量,歸一化公式:x=1/2。尖點突變系統(tǒng)模型為()=4+2+,為狀態(tài)函數(shù),和為控制變量,歸一化公式為x=1/2,x=1/3。當本層各控制變量之間屬于互補關(guān)系時,需求其狀態(tài)變量歸一化值的綜合值,采用算數(shù)平均值,公式為x=average(x,x)。最后對中藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)演進狀態(tài)的綜合值x進行-均值聚類分析,判斷不同階段之間是否發(fā)生狀態(tài)改變。中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)演變狀態(tài)的突變級數(shù)評價模型結(jié)果顯示,1987—1992年被聚為第1類,1993—1999年被聚為第2類,2000—2005年被聚為第3類,2006—2018被聚為第4類。聚類結(jié)果的方差分析顯示,統(tǒng)計量為182.907,顯著性水平為0.000,即4個時間階段之間存在顯著性差異,應當相互分離。
提取4個階段的中藥發(fā)明授權(quán)專利的引用信息,構(gòu)建專利引文網(wǎng)絡,識別中藥領(lǐng)域內(nèi)的知識流動。隨著時間的推移,中藥領(lǐng)域的技術(shù)流動逐漸增強,網(wǎng)絡中的節(jié)點逐漸增加,連接更加緊密。接下來基于相關(guān)系數(shù)算法構(gòu)建離散的核心——邊緣網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)模型,識別中藥領(lǐng)域各階段的核心專利和邊緣專利,4個階段引文網(wǎng)絡的核心邊緣模型結(jié)果具體信息見表1。并利用Pajek對各階段核心-邊緣結(jié)果可視化,三角形節(jié)點代表核心專利,正方形節(jié)點代表邊緣專利,4個階段核心邊緣網(wǎng)絡可視化結(jié)果分別如圖2~5所示。4個階段專利引文網(wǎng)絡的離散核心——邊緣模型擬合優(yōu)度指數(shù)較好,存在明顯的核心邊緣區(qū),核心節(jié)點整體上位于網(wǎng)絡的中心且聯(lián)系緊密,邊緣節(jié)點位于網(wǎng)絡的外圍,鏈接疏松。
表1 各階段核心-邊緣模型結(jié)果
圖2 第1階段核心-邊緣模型結(jié)果
圖3 第2階段核心-邊緣模型結(jié)果
圖4 第3階段核心-邊緣模型結(jié)果
Fig. 4 Core-periphery model result at third stage
圖5 第4階段核心-邊緣模型結(jié)果
第1階段的核心專利主要圍繞治療腰椎間盤脫出、頑固性骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)炎腫痛等骨關(guān)節(jié)疾病的中藥外敷軟膏,如專利CN1040322A(一種中藥原子化堅膏的制作方法)、CN1064017A(一種快速止痛和促進骨痂快速生成的藥劑制作方法)、CN1038761A(骨傷科外敷藥粉藥酒的配制及其用法)等。除此之外還涉及人工皮膚的生產(chǎn)和紅曲的制備方法,如專利CN1032294A(人工皮膚的生產(chǎn)方法)、CN1062761A(以淀粉渣為原料制取紅曲的方法)。
第2階段的核心專利可以劃分為治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥品、燒燙傷藥物、增強免疫力的保健品、醫(yī)療器械等。如CN1107712A(用于治療骨質(zhì)增生的太極神膏)與CN1114886A(筋骨復原膏)等為治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥品專利;CN1078895A(一種燒傷油的配方及制備方法)與CN1043261A(“無痕燒傷粉”的生產(chǎn)方法)等為治療燒燙傷的藥物專利;CN1064789A(益壽養(yǎng)生粉)與CN1061133A(一種金針菇營養(yǎng)奶粉的生產(chǎn)工藝)等為增強免疫力的保健品專利;CN85105221A(場效應治療儀以CN2030093U全方位電磁振蕩治療儀)是用于治療疾病的理療儀器相關(guān)專利。
第3階段的核心專利相較于第2階段來說,在醫(yī)藥用途上更加豐富,除了第2階段包含的治療骨關(guān)節(jié)疾病、燒燙傷外用藥物之外,還增加了治療腫瘤、風濕病、肝炎等用途,同時中藥制備方法和中藥提取技術(shù)也進一步發(fā)展。如CN1400199A(一種從杜仲葉中連續(xù)提取活性物質(zhì)的方法)、CN102743417A(紅曲提取物在制備防治乳腺癌的保健食品和藥品的應用)、CN1425643A(金銀花中綠原酸的提取純化方法)等專利均涉及中藥的提取技術(shù)。CN1112191C(一種治療風濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生的藥物及其制備方法)、CN1100556C(一種用于治療風濕痹證的舒筋活絡液中藥及其制備方法)等是關(guān)于風濕疾病的治療和制備方法的專利;CN100356960C(治療肝炎的協(xié)同藥用組合物)、CN101850046B(一種治療慢性肝炎的中藥)等專利涉及治療肝炎的用途;CN101700369B(一種治療胃腸癌癥的組合藥物)、CN100335092C(一種治療癌癥疼痛的外敷中藥)等專利顯示中藥在治療癌癥上有顯著作用。
第4階段是2006—2018年,中藥產(chǎn)業(yè)得到了快速的發(fā)展,核心專利的技術(shù)范圍較第3階段也有所增大,在醫(yī)療用途、制備工藝、提取技術(shù)等方面均有所提升。在這一階段發(fā)展較快的技術(shù)是中藥提取技術(shù)和制備工藝,隨著科技水平的提升,提取設備的不斷升級,中藥提取技術(shù)逐漸精進,提取有效物濃度逐漸升高,如CN104402897B(超臨界二氧化碳萃取法提取高純度細辛脂素的方法及用途)、CN106606697A(一種高效提取紅曲有效成分的方法)、CN104857031B(一種刺頭復葉耳蕨總黃酮提取物的制備方法)等中藥提取技術(shù)相關(guān)的專利在技術(shù)演變過程中逐漸占據(jù)重要位置。除此之外,治療心血管疾病和防脫發(fā)的醫(yī)療用途也逐漸增多,這與醫(yī)藥需求的發(fā)展趨勢相吻合,如CN102078402B(治療高血壓、高血脂和高血糖的中藥組合物)、CN104095957A(一種降血脂中藥顆粒的制備方法)、CN101301393B(治療脫發(fā)、斑禿的外用中藥制劑)等專利。
識別出不同技術(shù)發(fā)展階段的核心專利后,借助Pajek運用SPLC算法計算引用鏈接權(quán)重,采用關(guān)鍵路徑搜索中藥領(lǐng)域的核心關(guān)鍵路徑提取,共提取5條核心關(guān)鍵路徑,具體路徑見圖6。核心關(guān)鍵路徑①主要涉及治療燒燙傷的藥物及其制備方法;核心關(guān)鍵路徑②和③是治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物及其制備方法,核心關(guān)鍵路徑②偏重于外用藥,核心關(guān)鍵路徑③側(cè)重于劑型的改進;核心關(guān)鍵路徑④集中在綠原酸的分離提取方法;核心關(guān)鍵路徑⑤圍繞紅曲的制備及紅曲有效成分的提取展開。
2.4.1 技術(shù)軌跡1:燒燙傷藥物及其制備方法 技術(shù)軌跡主要涉及治療燒燙傷的藥物,技術(shù)發(fā)展圍繞療效的提升,具體專利信息如圖7所示。在第1階段,我國專利法的保護客體不保護藥品,因此這一時期無燒燙傷藥物的專利,治療只能利用中草藥制備人工皮膚。第2階段的核心技術(shù)是治療燒燙傷的外用膏劑及配方。第3階段在現(xiàn)有外用膏劑制備的基礎(chǔ)上,優(yōu)化處方,增加了去腐生肌功效,加速創(chuàng)傷面修復,燒燙傷膏劑的療效進一步提升。同時簡化燒燙傷藥物的制備工藝,縮短生產(chǎn)周期,節(jié)能減排。第4階段對治療燒燙傷藥物的制備工藝進行改進,簡化工藝,縮短生產(chǎn)周期,節(jié)能減排。
圖6 中藥產(chǎn)業(yè)核心關(guān)鍵路徑
2.4.2 技術(shù)軌跡2:治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物及其制備方法 技術(shù)軌跡2圍繞治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物及其制備方法。技術(shù)發(fā)展緩慢,集中在中藥處方的改進,核心和邊緣區(qū)分不甚明顯,具體專利信息如圖8所示。前2個階段僅有2個專利,是治療骨關(guān)節(jié)疾病的中藥外敷軟膏及其制備方法,處方簡潔,工藝簡單。第3階段進入發(fā)展期,第3、4階段對原有配方優(yōu)化,吸收舒筋生肌、接骨續(xù)損等功效,并采用現(xiàn)代器械例如頻譜儀改進制備工藝,提高療效,減少治療過程中不良反應。
2.4.3 技術(shù)軌跡3:治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物劑型改進 技術(shù)軌跡3與技術(shù)軌跡2的發(fā)展趨勢和技術(shù)主題相似,均是針對骨關(guān)節(jié)疾病展開,區(qū)別在于前者是對藥物制備工藝的改進,后者則是藥物劑型的改進,具體專利信息如圖9所示。治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物初始為外用膏劑,源頭專利是1996年公開的中藥筋骨復原膏;伴隨制藥技術(shù)的提高,治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物劑型在第3階段由最初的膏劑,擴展到膠囊、貼劑等;第4階段進一步將劑型擴展到丸劑和片劑。整條技術(shù)軌跡圍繞劑型的改進,改善藥物吸收,提高藥物生物利用度,增強療效且便于服用。
三角形節(jié)點代表核心專利,正方形節(jié)點代表邊緣專利,下圖同
圖8 治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物及其制備方法技術(shù)軌跡
2.4.4 技術(shù)軌跡4:綠原酸的分離提取技術(shù) 這一技術(shù)軌跡發(fā)展較為豐富,綠原酸的提取技術(shù)起源于美國,后期被我國和日本進一步改善,具體專利信息如圖10所示。綠原酸的分離提取起源于吸附技術(shù),1989年美國專利首次公開綠原酸的水提取法。在第2、3階段,日本推進綠原酸的用途研究和提取技術(shù)改善,較突出的是抗氧化、防止風化的用途。我國于2003年開始綠原酸提取技術(shù)研究,在已有研究的基礎(chǔ)上,擴展綠原酸的提取源。第4階段,我國進一步對綠原酸提取技術(shù)進行改善,由最開始的水提取轉(zhuǎn)變?yōu)榇继崛?,同時得益于吸附技術(shù)的創(chuàng)新,利用合成樹脂吸附分離洗脫精制綠原酸,綠原酸的濃度大幅度升高。提取技術(shù)不斷優(yōu)化的同時,擴展和豐富綠原酸的提取源和挖掘綠原酸的用途,目前已有提取源包括咖啡、杜仲葉和金銀花,已發(fā)掘的用途有抗氧化、減肥、調(diào)脂等。
2.4.5 技術(shù)軌跡5:紅曲的制備及紅曲有效成分的提取 技術(shù)軌跡5與紅曲有關(guān),前3個階段主要涉及紅曲的制備方法,第4個階段圍繞紅曲有效成分的提取展開,見圖11。前2個階段發(fā)展較慢,處于起步階段,1992年我國以淀粉渣為原料發(fā)酵提取紅曲,1993年相較于1992年有了較大改進,采用微生物發(fā)酵制備調(diào)血脂紅曲。第3階段借鑒地衣芽孢桿菌生態(tài)制劑的制備方法和從金黃色葡萄球菌的代謝產(chǎn)物中提取的預防和治療惡性腫瘤的生物反應調(diào)節(jié)劑制備方法,研究抗癌紅曲制劑的制備。第4階段在獲悉紅曲用途的基礎(chǔ)上,對紅曲的有效成分進行探索。首先利用加熱回流提取紅曲的有效成分。后來隨著提取技術(shù)的發(fā)展,改用超聲和滲漉法提取紅曲的有效成分,減少能耗,有效提高提取純度。
圖9 治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物劑型技術(shù)軌跡
圖10 綠原酸的分離提取技術(shù)軌跡
圖11 紅曲提取技術(shù)軌跡
本文以1987—2018年在Incopat檢索的中藥領(lǐng)域中國授權(quán)發(fā)明專利為樣本,測繪中藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)發(fā)展軌跡,并以此來厘清中藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)發(fā)展脈絡。
(1)中藥產(chǎn)業(yè)的5條核心關(guān)鍵技術(shù)軌跡呈現(xiàn)2種演變趨勢,其一是縱向發(fā)展,在原有的基礎(chǔ)上改進劑型,簡化工藝,提高療效,包括燒燙傷藥物及其制備方法、治療骨關(guān)節(jié)疾病的外用藥物及其制備方法和治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物劑型改進3條技術(shù)軌跡;其二是橫向、縱向一體發(fā)展,在精進提取技術(shù)下,增加提取源,挖掘藥物臨床用途,紅曲和綠原酸分離提取及用途這2個技術(shù)軌跡體現(xiàn)橫向、縱向一體化發(fā)展。
(2)分析中藥核心關(guān)鍵技術(shù)軌跡可知,無論其演變趨勢如何,技術(shù)均圍繞提升藥物療效為核心展開,因此我國中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展應從中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化和國際化的需求出發(fā),發(fā)揮中藥治療優(yōu)勢,增強中醫(yī)藥的服務能力。中藥新藥的研究開發(fā)應以藥物的安全有效為核心,推進中藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化、智能化、綠色建設,加強技術(shù)集成和工藝創(chuàng)新,提升中藥療效,減少資源消耗。
(3)通過分析中藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)發(fā)展脈絡,可知隨著科學技術(shù)的發(fā)展,中藥專利數(shù)量逐漸增加,創(chuàng)新水平逐漸升高,技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的交流逐漸加深,關(guān)鍵核心技術(shù)不斷吸收新穎邊緣技術(shù),激發(fā)中藥領(lǐng)域的生命力。我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,要堅持繼承與創(chuàng)新并重,以中醫(yī)理論為指導,堅持中藥核心特色技術(shù),使得中藥傳統(tǒng)工藝技術(shù)得以延續(xù)。同時注重現(xiàn)代科學技術(shù)的應用,吸收醫(yī)藥科技前沿技術(shù),將前沿技術(shù)與核心特色技術(shù)相融合,促進中醫(yī)藥科技創(chuàng)新能力提升,加快形成自主知識產(chǎn)權(quán)。
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Development trajectories of key technologies of traditional Chinese medicine based on patent analysis
ZHANG Wen-feng, MA Jun-hong, YU Hui-xian, YUAN Hong-mei
Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
Robust technology trajectory can be used as a tool for researching technology development and determining the most emerging and promising inventions. Accurately drawing technology trajectories will help promote the sustainable and high-quality development of traditional Chinese medicine industry. The patents granted for inventions in the Chinese medicine industry from 1987 to 2018 were used as the data source, and a new technology trajectory mapping method for the Chinese medicine industry proposes was based on patent analysis. Firstly, the development of traditional Chinese medicine was divided into four stages by applying the catastrophe progression method; Secondly, the patent citation network was constructed and the core-periphery mode was used to identify the core patents and edge periphery of traditional Chinese medicines in each stage; Then, the core patents were used as data source and the critical path method was used to search the core critical path of traditional Chinese medicine; Finally, the key technology trajectory of traditional Chinese medicine industry was drawn by core patents and periphery patents according to reference relationship. Research results showed the five key technological trajectories of the traditional Chinese medicine industry and realized the inheritance and innovation of traditional Chinese medicine.
technological trajectories; patent analysis; core-periphery model; critical path method; traditional Chinese medicine industry
R288
A
0253 - 2670(2021)16 - 5098 - 08
10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.034
2021-03-11
國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學研究基地-沈陽藥科大學藥品監(jiān)管科學研究院專項基金資助項目(2020jgkx006)
張文鳳(1998—),女,蒙古族,碩士,研究方向為藥品知識產(chǎn)權(quán)。Tel: 15541989201 E-mail: 1814093894@qq.com
袁紅梅(1968—),女,教授,博士生導師,主要研究方向為藥品知識產(chǎn)權(quán)、新藥研發(fā)及市場策略。Tel: 13604027062 E-mail: yuanhm612@163.com
[責任編輯 崔艷麗]