張峻弓，于澤，李依耘，馮威，靳令經(jīng)

阿爾茨海默病(AD)是一種以認(rèn)知功能和自理能力漸進(jìn)性下降為突出表現(xiàn)的老年慢性疾病[1];為老年癡呆的一個(gè)亞型，目前確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚[2]。隨著中國(guó)人口老齡化的不斷加劇，AD患者數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2050年AD患者全球?qū)⑦_(dá)到1.52億[3];到2030年全球癡呆相關(guān)成本將達(dá)2萬(wàn)億美元，屆時(shí)將給社會(huì)帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)和人力負(fù)擔(dān)。2019年《柳葉刀-精神病學(xué)》發(fā)布《中國(guó)精神障礙患病率的流行病學(xué)現(xiàn)況研究》顯示，≥65歲人群老年期癡呆終生患病率為5.56%[4]。目前尚無(wú)有效治愈AD的方法[5]。認(rèn)知訓(xùn)練是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究較多的延緩老年人認(rèn)知功能下降及防治老年癡呆的重要方法之一[6-7]。課題組前期研究[8-10]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)正常老齡及輕度認(rèn)知功能損害干預(yù)有效，特別是工作記憶、推理能力等執(zhí)行控制相關(guān)領(lǐng)域。既往認(rèn)知訓(xùn)練多采用傳統(tǒng)的面對(duì)面訓(xùn)練，該訓(xùn)練方式需要專人集中授課，在場(chǎng)地、人數(shù)、時(shí)間、課程安排靈活度上可能存在一定局限性。近來(lái)日見(jiàn)增多電子化認(rèn)知訓(xùn)練(CCT)[11]較傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練具有更吸引人的界面，并可智能地根據(jù)每個(gè)被試者的表現(xiàn)調(diào)整訓(xùn)練難度；移動(dòng)電子設(shè)備使CCT更加快捷高效、節(jié)省人力資源和開(kāi)銷[12]。課題組近期研發(fā)了基于平板電腦的自適應(yīng)認(rèn)知控制(ACE)軟件，既可用于認(rèn)知評(píng)估，也可進(jìn)行人機(jī)對(duì)話的認(rèn)知訓(xùn)練，操作簡(jiǎn)便、智能，具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)前景及推廣空間。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，本研究評(píng)估自適應(yīng)認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)輕度AD患者的干預(yù)效果，以期為大腦可塑性、腦保護(hù)提供理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

來(lái)自2019年4月至2020年1月上海市某社區(qū)未接受癡呆相關(guān)藥物治療的輕度AD患者60例，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011年美國(guó)國(guó)家衰老研究所 (National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(AA)關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②0.5<臨床癡呆評(píng)分(CDR)≤1.0；③年齡50～80歲；④有照料者陪護(hù)；⑤有聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)能力，能夠接受全程參與電子化設(shè)備訓(xùn)練。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙(抑郁障礙、精神分裂癥、雙相障礙等)；②其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病(心、肺、肝、腎疾患或腫瘤)可能影響預(yù)期壽命；③溝通交流障礙。入組者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組；所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方案 對(duì)照組不接受任何相關(guān)干預(yù)。干預(yù)組接受自適應(yīng)認(rèn)知控制訓(xùn)練12周。應(yīng)用ACE軟件，以iPAD為訓(xùn)練媒介，內(nèi)容為側(cè)抑制(Flanker)、方框測(cè)驗(yàn)(Boxed)、點(diǎn)擊描線(Tap & Trace)、持續(xù)注意(Sustained Attention)、心理旋轉(zhuǎn)(Mental Rotation)、空間線索(Spatial Cueing)6項(xiàng)；每項(xiàng)干預(yù)2周，每周2次，每次30 min。由2名研究者在旁全程監(jiān)督，患者在指導(dǎo)語(yǔ)視頻下自行訓(xùn)練，必要時(shí)研究者給與指導(dǎo)幫助。

1.2.2 干預(yù)方式 ①側(cè)抑制：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試在多個(gè)對(duì)象當(dāng)中辨認(rèn)目標(biāo)的能力，主要訓(xùn)練注意力，如在多圖標(biāo)中識(shí)別目標(biāo)字母或圖形。②點(diǎn)擊描線：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試同時(shí)完成兩個(gè)不同任務(wù)的能力，即目標(biāo)管理能力。訓(xùn)練分為3部分：辨別目標(biāo)顏色的圖形；跟隨目標(biāo)顏色的軌跡畫(huà)線(描線)；同時(shí)點(diǎn)擊目標(biāo)圖形和目標(biāo)軌跡畫(huà)線(點(diǎn)擊&描線)。③方框測(cè)驗(yàn)：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試在干擾環(huán)境中尋找目標(biāo)的能力，主要訓(xùn)練注意力，如尋找不同方向開(kāi)口的方框。④持續(xù)注意：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試對(duì)目標(biāo)保持注意的能力，即持續(xù)注意力，如快速點(diǎn)擊目標(biāo)區(qū)域圖形，忽略非目標(biāo)區(qū)域圖形。⑤心理旋轉(zhuǎn)：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試對(duì)目標(biāo)保持短時(shí)記憶的能力及空間翻轉(zhuǎn)想象力，即訓(xùn)練工作記憶，如將圖形旋轉(zhuǎn)90度后的形狀識(shí)別。⑥空間線索：該項(xiàng)目訓(xùn)練被試對(duì)目標(biāo)保持注意的能力，即持續(xù)注意力，如慣用手對(duì)指定區(qū)域出現(xiàn)目標(biāo)圖形的快速點(diǎn)擊及非慣用手的指定區(qū)域保持。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 分別于干預(yù)前后進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)：由研究人員對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估；該量表評(píng)估視空間、命名、記憶、注意力、定向、延遲記憶、語(yǔ)言、抽象思維共8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，總分范圍在0～30分，得分越高表明認(rèn)知功能越好。對(duì)于受教育年限≤12年的患者，總分增加1分以校正受教育偏倚。②認(rèn)知評(píng)估量表5項(xiàng)(ACE-5)[12]：為iPAD自行操作測(cè)評(píng)，包括基礎(chǔ)反應(yīng)時(shí)間、字色干擾、任務(wù)轉(zhuǎn)換、辨識(shí)力、空間記憶廣度，其內(nèi)容與訓(xùn)練內(nèi)容不重復(fù)。

1.2.4 情緒癥狀評(píng)估 分別于干預(yù)前后進(jìn)行焦慮抑郁情緒評(píng)估。①?gòu)V泛性焦慮量表-7項(xiàng)(GAD-7)：為焦慮自評(píng)量表，共包括7個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)評(píng)分為0～3分，總分范圍在0～21分，得分越高表明患者焦慮癥狀越重。0～4分為無(wú)焦慮癥狀，5～9分為輕度焦慮，10～14分為中度焦慮，15～21分為重度焦慮。②患者健康問(wèn)卷-9項(xiàng)(PHQ-9):為抑郁自評(píng)量表，共包括9個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)評(píng)分為0～3分，總分范圍在0～27分，得分越高表明患者抑郁癥狀越重。 0～4分為無(wú)抑郁癥狀，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15～19分為中重度抑郁，20～27分為重度抑郁。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

干預(yù)組：男13例，女17例；年齡(66.57±3.55)歲；文化程度：小學(xué)4例，初中12例，高中8例，大學(xué)6例。對(duì)照組：男14例，女16例；年齡(66.67±4.16)歲；文化程度：小學(xué)6例，初中10例，高中7例，大學(xué)7例。兩組間性別、年齡和教育程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組干預(yù)前后認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果比較

MoCA：各組干預(yù)前后自身對(duì)照及兩組間評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACE-5：干預(yù)組基礎(chǔ)反應(yīng)時(shí)間、字色干擾、任務(wù)轉(zhuǎn)換平均反應(yīng)時(shí)間明顯少于干預(yù)前，空間記憶廣度正確應(yīng)答明顯多于干預(yù)前(P<0.05或P<0.01)；辨識(shí)力評(píng)分與干預(yù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組基礎(chǔ)反應(yīng)時(shí)間、字色干擾、空間記憶廣度評(píng)分較基線明顯下降(P均<0.05)，任務(wù)轉(zhuǎn)換、辨識(shí)力評(píng)分較基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)后干預(yù)組ACE-5中各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)成績(jī)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 兩組干預(yù)前后情緒評(píng)估結(jié)果比較

兩組內(nèi)、兩組間干預(yù)前后GAD-7及PHQ-9評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

3 討論

AD患者在記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等多項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域受損，對(duì)輕度AD患者及早實(shí)行有效的干預(yù)可延緩病情進(jìn)展。最新國(guó)際AD循證預(yù)防指南[13]指出，認(rèn)知訓(xùn)練能減低癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但目前對(duì)癡呆干預(yù)的療效及訓(xùn)練方式尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本課題組自2005年起即開(kāi)展了適合我國(guó)國(guó)情的社區(qū)老人認(rèn)知訓(xùn)練系列研究，通過(guò)對(duì)健康老人采取多領(lǐng)域訓(xùn)練，給予為期3個(gè)月共24次的認(rèn)知訓(xùn)練，內(nèi)容包括記憶力、推理、策略訓(xùn)練、加工速度等，每次訓(xùn)練一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域。歷時(shí)10年的該系列研究[14-15]結(jié)果表明，多領(lǐng)域認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)健康老齡的推理能力、執(zhí)行功能、記憶力等方面有正性作用；多領(lǐng)域和單領(lǐng)域認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)比發(fā)現(xiàn)，多領(lǐng)域訓(xùn)練更能提高記憶力，而單領(lǐng)域訓(xùn)練主要加強(qiáng)視空間和注意力。對(duì)輕度認(rèn)知功能損害(MCI)患者多領(lǐng)域認(rèn)知訓(xùn)練效果及機(jī)制研究[16]發(fā)現(xiàn)，多領(lǐng)域認(rèn)知訓(xùn)練在MCI老人靜息態(tài)顳中回、枕上回等認(rèn)知控制相關(guān)腦區(qū)局部一致性(ReHo)顯著優(yōu)于單領(lǐng)域認(rèn)知訓(xùn)練，并與注意力、記憶力、推理、視覺(jué)空間等認(rèn)知功能變化顯著相關(guān)；有效性可持續(xù)1年?；谟?jì)算機(jī)及人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展，基礎(chǔ)研究[17]證實(shí)，CCT作為認(rèn)知訓(xùn)練的手段能增加灰質(zhì)密度、激活與任務(wù)相關(guān)的腦區(qū)同時(shí)增加功能連接，從大腦結(jié)構(gòu)及功能層面發(fā)生作用。因此課題組針對(duì)前期研究中敏感的認(rèn)知控制領(lǐng)域(即工作記憶、目標(biāo)管理、注意力)作為干預(yù)目標(biāo)靶點(diǎn)，以自適應(yīng)認(rèn)知干預(yù)模式，通過(guò)平板點(diǎn)擊的人機(jī)對(duì)話方式，進(jìn)行患者自我訓(xùn)練，嘗試對(duì)輕度AD進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練，以期從社區(qū)出發(fā)，積極推廣此類快捷、高效的干預(yù)手段，達(dá)到改善患者癥狀、節(jié)省人力成本等多方面目標(biāo)。 本研究采用的ACE軟件，訓(xùn)練內(nèi)容分別是側(cè)抑制、方框測(cè)驗(yàn)、點(diǎn)擊描線、持續(xù)注意、心理旋轉(zhuǎn)、空間線索6項(xiàng)；作用于認(rèn)知控制3個(gè)領(lǐng)域，不僅可以適應(yīng)不同年齡、教育程度的患者，同時(shí)趣味性強(qiáng)，接受度好，且其自適應(yīng)算法的認(rèn)知訓(xùn)練模式將按照患者的反應(yīng)情況自動(dòng)調(diào)整難度和刺激等待時(shí)間，特別是認(rèn)知能力衰退明顯的AD患者，保證其訓(xùn)練的有效完成。本研究發(fā)現(xiàn)，MoCA評(píng)分各組干預(yù)前后自身對(duì)照及兩組間評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與MoCA內(nèi)容涉及注意力、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，ACE訓(xùn)練的認(rèn)知領(lǐng)域并未涉及全部領(lǐng)域，且由于訓(xùn)練時(shí)間僅3個(gè)月，尚未產(chǎn)生全面的改善及泛化效應(yīng)。既往同類型研究[18-20]顯示，在未干預(yù)的條件下，AD患者3個(gè)月內(nèi)MoCA評(píng)分可下降3%～15%，6個(gè)月可下降27%。提示本研究結(jié)果可能與干預(yù)及觀測(cè)周期較短有關(guān)。

干預(yù)前后兩組ACE-5評(píng)分顯示，干預(yù)后干預(yù)組在基礎(chǔ)反應(yīng)時(shí)間、字色干擾、任務(wù)轉(zhuǎn)換、空間記憶廣度較干預(yù)前自身有改善，且干預(yù)后干預(yù)組ACE-5中各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)成績(jī)均明顯優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明ACE訓(xùn)練對(duì)AD患者的工作記憶、目標(biāo)管理、注意力均有明顯改善作用，認(rèn)知控制領(lǐng)域可作為智能化訓(xùn)練的靶點(diǎn)領(lǐng)域。由于本研究中干預(yù)領(lǐng)域(ACE-6項(xiàng))均有相應(yīng)的測(cè)評(píng)項(xiàng)目(ACE-5項(xiàng))，因此ACE較傳統(tǒng)面對(duì)面干預(yù)-紙質(zhì)評(píng)估模式，評(píng)估、訓(xùn)練領(lǐng)域更加精確，同時(shí)由于電子化設(shè)備屬性，評(píng)估效果更具靈敏性。干預(yù)組在辨識(shí)力分測(cè)驗(yàn)中干預(yù)前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于辨識(shí)力項(xiàng)目的操作難度在各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)中處于較低水平，較易完成，故在認(rèn)知功能短期無(wú)顯著下降的情況下，結(jié)果并未表現(xiàn)出顯著差異。同時(shí)，對(duì)照組在基礎(chǔ)反應(yīng)時(shí)間、字色干擾、空間記憶廣度3項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)中結(jié)果劣于基線，另外兩個(gè)分測(cè)驗(yàn)中并未明顯下降，說(shuō)明該3個(gè)分測(cè)驗(yàn)可能對(duì)AD患者認(rèn)知控制衰退評(píng)估更為敏感。

AD患者由于其社會(huì)能力下降，多存在焦慮、抑郁等不良情緒，影響患者生活質(zhì)量。兩組干預(yù)前后PHQ-9、GAD-7評(píng)分差異并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與以下因素有關(guān)：入組患者焦慮及抑郁水平均不高；干預(yù)隨訪周期內(nèi)所有被試者未發(fā)生重大生活事件；在認(rèn)知功能未明顯衰退情況下，生活均可一定程度自理；由于尚未服藥也暫無(wú)病恥感及顯著焦慮抑郁。

本研究全體患者均完成了相關(guān)訓(xùn)練內(nèi)容，且對(duì)該訓(xùn)練形式能夠接受，為今后智能化認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)AD患者的干預(yù)療效提供了一定理論依據(jù)，也為今后開(kāi)展AD患者的大規(guī)模社區(qū)自我訓(xùn)練奠定了基礎(chǔ)。本研究仍存在一定不足之處：樣本量相對(duì)較小；干預(yù)周期因疫情影響僅持續(xù)了12周；部分受試者由于文化程度及使用習(xí)慣等問(wèn)題，造成使用平板電腦等電子設(shè)備不熟練，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；尚未進(jìn)行腦影像、腦電、分子生物學(xué)相關(guān)機(jī)制研究，其影響機(jī)制有待進(jìn)一步探索。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入中重度AD患者進(jìn)行全認(rèn)知領(lǐng)域個(gè)體化人機(jī)互動(dòng)干預(yù)，增加干預(yù)時(shí)間至6個(gè)月以上，以及進(jìn)一步隨訪觀察其長(zhǎng)期有效性。