周勤，趙后鋒，耿德勤，喬娟，王威，劉巖

青少年抑郁癥的發(fā)病率高達(dá)4%～8%，且呈上升趨勢[1-2]，嚴(yán)重影響其身心健康[3]。與成年人抑郁癥相比，目前尚沒有青少年抑郁癥的獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)記物。眾多以成年人為對象的研究[4]表明抑郁癥與免疫炎癥途徑密切相關(guān)，血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在炎癥反應(yīng)下會(huì)急劇升高，在遭受不良情緒時(shí)亦會(huì)顯著增高，并在一定程度上反映機(jī)體對損傷刺激時(shí)的應(yīng)答程度。目前國內(nèi)外關(guān)于抑郁癥血清hs-CRP水平的研究大多基于≥18歲成年人，尤其國內(nèi)缺少對青少年抑郁癥與血清hs-CRP水平的相關(guān)性探討，青少年抑郁癥的軀體及認(rèn)知癥狀與成年人有所差異，常伴軀體不適及破壞性情緒失調(diào)癥狀，所以，探索兩者可能的聯(lián)系會(huì)對青少年抑郁癥的預(yù)防及診治療有一定的價(jià)值。本研究就青少年抑郁癥的血清hs-CRP進(jìn)行研究，以期為青少年抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物研究提供相關(guān)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

抑郁組納入2017年3月至12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類》第10次修訂本 (ICD-10)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)??；③年齡12～18周歲；④智商>80分、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)(HAMD-24)總分≥20分；⑤患者及其家屬對本次研究的內(nèi)容充分了解后簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對抗抑郁藥鹽酸舍曲林過敏的患者；②既往患抑郁癥及其他精神疾病史者，入院前使用過相關(guān)精神科藥物者；③有嚴(yán)重的自殺傾向者；④存在意識(shí)不清，無法配合或語言存在障礙者；⑤存在嚴(yán)重的循環(huán)、消化、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)疾病及感染性疾病者。中止標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)者；②因依從性差而不能按方案完成試驗(yàn)者；③在治療期間轉(zhuǎn)相為躁狂癥者。共60例，男28例，女32例；年齡為12～18周歲，平均(15.35±1.88)歲；其受教育年限6～12年，平均年限(9.22±1.87)年；病程1～17個(gè)月，平均(7.3±4.71)個(gè)月。對照組來自于同期在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院進(jìn)行門診體檢的中小學(xué)生。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡12～18周歲；②智商>80分；③受試者及其家屬已簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有抑郁癥和其他精神疾病家族史者；②既往有抑郁癥和其他精神疾病史者；③患有明確的軀體疾病、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及有藥物或其他精神活性物質(zhì)依賴史者。60名健康對照組中男31名，女29名；年齡12～18歲，平均(15.15±1.99)歲；受教育年限6～12年，平均(9.03±2.03)年。抑郁組和健康對照組在性別(χ2=0.300，P=0.715)、年齡(t=0.565，P=0.573)、受教育年限(t=0.514，P=0.608)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 應(yīng)用鹽酸舍曲林作為抑郁組的藥物治療，從50 mg/d開始，依據(jù)患者病情狀況調(diào)整劑量，2周調(diào)至適宜劑量(100～200 mg/d)，療程6周。不合用其他種類的精神藥物或免疫調(diào)節(jié)劑，不行電休克治療。

1.2.2 血清hs-CRP的檢測 檢測儀器采用的是飛測免疫熒光檢測儀，試劑由廣州萬孚生物技術(shù)公司提供。兩組均于入組時(shí)且抑郁組需要在治療后的晨間07:00～08:00進(jìn)行檢測，抑郁組治療后的檢測時(shí)間節(jié)點(diǎn)為治療1、2、4、6周。在空腹?fàn)顟B(tài)≥7 h下檢測，抽取5 ml肘靜脈血進(jìn)行血清分離后將血樣置于-70℃的冰箱中保存。測定均嚴(yán)格按照飛測免疫熒光檢測儀要求的操作規(guī)程來進(jìn)行，采用的方法為速率散射比濁法；血清hs-CRP的正常參考值為0～5 mg/L。

1.2.3 抑郁癥狀評估 采用HAMD-24來評估抑郁組患者的抑郁癥狀和健康對照組入組時(shí)的情緒狀態(tài)。①通過對精神科2名主治醫(yī)師進(jìn)行雙盲測評和統(tǒng)一培訓(xùn)之后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化施測過程，其一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)值為0.86。②HAMD-24中每個(gè)條目均有5級評分，分別為無、輕度、中度、重度和極重度。總分的具體分值代表的程度如下：總分<8分者為正常，8～19分為可能有抑郁癥者，20～35分為肯定有抑郁癥者，>35分為嚴(yán)重抑郁癥者。③療效評定：HAMD減分率<25%為無效、25%～49%為好轉(zhuǎn)、50%～74%為顯著進(jìn)步、≥75%為痊愈，其中減分率≥50%均為顯效。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理及分析，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行血清hs-CRP水平和HAMD-24評分的組間比較；使用Spearman相關(guān)分析分別對抑郁組基線血清hs-CRP水平與基線HAMD-24因子分的相關(guān)性、治療前后不同時(shí)期的血清hs-CRP水平變化與HAMD-24變化的相關(guān)性以及抑郁組基線血清hs-CRP水平和HAMD-24減分率、病程、年齡、受教育程度的相關(guān)性進(jìn)行分析。所有檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

抑郁組60例患者均完成治療及觀察，鹽酸舍曲林平均劑量為(155.41±37.98)mg/d，根據(jù)HAMD-24減分率，60例患者經(jīng)治療達(dá)痊愈者22例，顯著進(jìn)步28例，好轉(zhuǎn)10例，無效0例，顯效率83%。

2.2 兩組血清hs-CRP水平比較

抑郁組在基線及治療后不同時(shí)期的血清hs-CRP水平均顯著高于健康對照組(P<0.01)，見表1。

2.3 抑郁組HAMD-24評分與血清hs-CRP水平的相關(guān)分析

基線時(shí)抑郁組血清hs-CRP水平與HAMD-24總分及焦慮/軀體化、認(rèn)知障礙、遲緩、絕望因子分均呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 抑郁組的HAMD-24評分總分及因子分與在基線血清hs-CRP水平相關(guān)分析

2.4 抑郁組在治療前后的血清hs-CRP水平變化與HAMD-24評分變化的相關(guān)分析

抑郁組在治療1、2、4、6周血清hs-CRP水平與基線的差值變化和HAMD-24評分與基線的差值變化均呈正相關(guān)(P均<0.01)。見表3。

表3 抑郁組治療后血清hs-CRP水平變化與HAMD-24評分變化的相關(guān)分析

2.5 抑郁組基線血清hs-CRP水平與HAMD-24減分率、病程、年齡及受教育程度相關(guān)分析 抑郁組基線血清hs-CRP水平與HAMD-24減分率呈正相關(guān)(r=0.64,P<0.01)，與病程、年齡及受教育程度無相關(guān)。見表4。

表4 基線血清hs-CRP與HAMD-24減分率、病程、年齡及受教育程度相關(guān)分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，青少年首發(fā)抑郁癥患者血清hs-CRP基線及治療1、2、4、6周的水平明顯高于對照組，且基線水平與HAMD-24總分及焦慮/軀體化、認(rèn)知障礙、遲緩、絕望因子分及HAMD-24減分率均呈正相關(guān)，治療前后不同時(shí)期的血清hs-CRP水平變化與相應(yīng)時(shí)期的HAMD-24變化均呈正相關(guān)。

胡維等[5]發(fā)現(xiàn)在成年人群的首發(fā)遲滯性抑郁癥患者中，其血清hs-CRP水平明顯升高，Qiao等[6]發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP水平與難治性抑郁癥成年患者的癥狀呈正相關(guān)，提示血清hs-CRP水平可以作為難治性抑郁癥的危險(xiǎn)因素。王丹等[7]發(fā)現(xiàn)，成人基線血清hs-CRP水平較高者的有效率顯著高于低血清hs-CRP者。以上研究均只基于成年人群。Tabatabaeizadeh等[8]的研究提示了青少年女性抑郁癥患者的血清hs-CRP與抑郁評分存在顯著相關(guān)性，但性別較局限，未對男性青少年進(jìn)行相關(guān)研究。

根據(jù)前人的研究提示，血清hs-CRP水平與成人抑郁癥的發(fā)生發(fā)展是有關(guān)聯(lián)的，但是缺乏在青少年不同性別抑郁癥中的相關(guān)證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，青少年首發(fā)抑郁癥患者具有較高的血清hs-CRP水平，提示該指標(biāo)可能參與其發(fā)病，血清hs-CRP水平的變化與HAMD-24水平的變化即抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示了在不良情緒的影響下，血清hs-CRP會(huì)升高，且抑郁的程度越重，血清hs-CRP水平就越高。研究還發(fā)現(xiàn)，HAMD-24減分率與基線血清hs-CRP呈正相關(guān)，這與前人的成年人群研究有一定的相似性，但該結(jié)論并不是意味著基線血清hs-CRP較高的患者預(yù)后會(huì)更好，僅僅提示其治療的有效性較高，尚不足以成為預(yù)測其預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，青少年首發(fā)抑郁癥患者的血清hs-CRP水平和軀體化/焦慮因子分相關(guān)性最強(qiáng)，提示了青少年抑郁癥的發(fā)生可能伴隨著一定程度的炎癥反應(yīng)激活，這種反應(yīng)激活多首先體現(xiàn)在軀體化不適和焦慮情緒上，支持其癥狀呈現(xiàn)和成人相比不典型且伴有更多的軀體不適及焦慮這一臨床特點(diǎn)。以上發(fā)現(xiàn)提示了血清hs-CRP水平可能是青少年首發(fā)抑郁癥的病情變化的潛在性的生物學(xué)標(biāo)記物。

升高的血清hs-CRP水平能使與之密切相關(guān)的前炎性細(xì)胞因子們過度分泌，進(jìn)而造成5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)系統(tǒng)功能障礙，誘發(fā)抑郁癥狀[9]；抗抑郁藥能降低白細(xì)胞介素-6等前炎性細(xì)胞因子水平，進(jìn)而減輕下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能紊亂、減緩5-HT的損耗、減輕對腦區(qū)產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用，改善情緒[10]。既往的研究多基于成人常用的抗抑郁藥物如帕羅西汀、西酞普蘭等，尚缺少鹽酸舍曲林與炎性因子的相關(guān)研究。本研究發(fā)現(xiàn)，青少年首發(fā)抑郁癥的一線用藥5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs )鹽酸舍曲林可能通過降低或部分降低血清hs-CRP炎癥因子水平來改善病情。

本研究的局限性：由于研究的時(shí)間短，納入的樣本量較小，青少年首發(fā)抑郁癥患者的血清hs-CRP水平在治療后仍然高于健康對照組，血清hs-CRP水平是否可以被認(rèn)為是抑郁癥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性因素？有關(guān)血清hs-CRP水平在青少年首發(fā)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中的確切作用機(jī)制如何？仍有待深入研究。

綜上所述，本研究表明，血清hs-CRP水平可以在某種程度上反映出青少年首發(fā)抑郁癥患者的病情嚴(yán)重程度，鹽酸舍曲林能有效改善病情，伴隨著抑郁癥狀的改善，血清hs-CRP水平逐漸降低。基線血清hs-CRP水平越高的患者，治療的有效性越明顯，血清hs-CRP可能是青少年首發(fā)抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度的潛在生物學(xué)標(biāo)記物、是軀體化/焦慮等因子分的反映指標(biāo)，測量血清hs-CRP水平可以在一定程度上預(yù)估病情、評價(jià)療效。