王 悅，孟 桐，延 輝，王志國

(1. 聊城大學 藥學院，山東 聊城 252059；2. 杭州師范大學 醫(yī)學部，浙江 杭州 311121)

0 引言

癌癥是世界第二大致死性疾病，最新的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明2020年有近1000萬患者死于癌癥[1]。近年來，針對癌癥的免疫治療和靶向治療取得了突破性進展[2]，遺傳和表觀遺傳異常以及腫瘤細胞中促進腫瘤生長的致癌基因的鑒定更是為分子靶向療法提供了重要的理論依據(jù)[3]，但是仍有大量癌癥患者飽受病痛折磨，新型抗腫瘤策略和抑癌藥物的研發(fā)仍是癌癥治療領域關注的焦點。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的核酸結構能夠干預惡性腫瘤轉化和癌癥發(fā)展，這種新型核酸結構被稱為G-四鏈體(G4)[4]。

G4是由富含鳥嘌呤的DNA或RNA序列形成的非標準核酸二級結構，多位于端粒DNA末端和癌基因的啟動子區(qū)域。端粒是真核細胞線狀染色體末端的DNA-蛋白質復合體，復合體中的端粒酶可以催化延長端粒。正常體細胞中檢測不到端粒酶活性[7]，端粒會隨著細胞分裂而縮短，當端粒在正常細胞(非干細胞)中變得非常短時，會誘發(fā)DNA損傷反應，最終導致細胞凋亡[5]。然而，大約80%-85%的癌細胞中端粒酶被過度激活[6]，使得癌細胞能夠在不縮短端粒長度的情況下進行復制并在適宜的條件下無限增殖。體內和體外研究發(fā)現(xiàn)端粒G4可以抑制腫瘤細胞中端粒酶的活性，并進一步誘導產(chǎn)生端粒DNA損傷、染色體末端融合和細胞凋亡，而正常體細胞則不受影響[8]。因此，開發(fā)具有誘導端粒G4結構形成和穩(wěn)定G4結構功能的小分子配體是抗腫瘤治療的新策略。

除端粒G4外，c-MYC、c-KIT等癌基因的啟動子區(qū)域也可由鳥嘌呤富集序列形成G4結構[9,10]。研究發(fā)現(xiàn)，c-MYC和c-KITG4結構的穩(wěn)定能夠抑制癌基因的表達，從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[11,12]。因此，癌基因啟動子區(qū)域的G4也是重要的抗腫瘤靶點，亟待關注。

金屬離子在G4結構的穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用，但是人體內的金屬離子如K+、Na+等不足以抗衡解旋酶如G4R1對G4的解旋作用[13]，導致端粒酶的活性不能被充分抑制。所以，大量研究通過設計不同類型的小分子配體靶向結合并穩(wěn)定G4結構來抑制癌細胞端粒酶活性、誘導腫瘤細胞凋亡。本文匯總了近五年來報道的G4靶向性小分子穩(wěn)定劑，系統(tǒng)分析其與G4的相互作用機制及結構-活性關系，對新型抗腫瘤藥物的設計和開發(fā)具有重要意義。

1 G-四鏈體的結構

在K+、Na+等金屬離子存在的條件下，富含鳥嘌呤的DNA和RNA序列通過折疊形成G4結構。G4結構中四個鳥嘌呤之間通過Hoogsteen氫鍵形成共平面的G-四分體結構(圖1(a))，G-四分體進一步通過π-π堆積作用形成非標準的核酸二級結構G4[8]。除單價金屬離子外，研究發(fā)現(xiàn)二價金屬離子如Pb2+、Zn2+等也能夠穩(wěn)定G4結構[14,15]。

從結構上看，G4由多層堆疊的G-四分體剛性G-stem、柔性loop結構以及中心金屬離子構成[16]。根據(jù)loop鏈取向可以將G4分為以下三類：(1)四條鏈取向一致，稱為平行構象G4[17](圖1(b))；(2)兩條鏈取向一致并與另外兩條鏈取向相反，稱為反平行構象G4[18](圖1(c))；(3)三條鏈取向一致而第四條鏈取向相反，稱為雜合構象[19](圖1(d))。

2 靶向G-四鏈體的小分子配體

2.1 蒽醌類化合物

早在二十世紀六十年代研究人員就發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類抗生素有抗腫瘤活性，并于1978年首次合成蒽二醌類化合物米托蒽醌(MTX)[20](圖 2(a))，但未能明確其抗癌機制。2018年Sweta等人[21]通過熒光、1H/31P 核磁共振波譜和約束分子動力學方法闡明了MTX與端粒G4之間的相互作用，并且確定了MTX結合于端粒G4的loop凹槽而不是以末端堆積的方式結合于G-四分體外側。由于DNA雙螺旋和G4中的溝槽結構有明顯差異，因此MTX與端粒G4的結合是特異性的，二者相互作用的揭示對新型特異性蒽醌衍生物的設計具有重要意義。

1997年Sun等人[22]首次報道了對人端粒酶起抑制作用的蒽醌類化合物2,6-diamidoanthraquinone (1) (圖 2(b))，該化合物選擇性作用于端粒G4而非雙鏈DNA?；衔?中的蒽醌發(fā)色團是蒽環(huán)類抗生素的重要結構特征，蒽環(huán)類藥物的抗癌效果顯著，但副作用(心臟毒性)大，需進一步改進。 Awasthi等人[23]在蒽醌發(fā)色團的側鏈上引入了1-取代黃酰胺基團和各種氨基酸類取代基。MCF-7、PC-3和Hela癌細胞株實驗以及抗菌和抗氧化活性檢測表明，與MTX相比,新合成的1-取代分子在細胞水平上促進了與端粒G4的結合，其中1-[1-oxo-2-(benzosulfonamide)-ethylamido]-anthracene-9,10-dione(S4，圖2(c))表現(xiàn)出比MTX更好的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，S4分子側鏈的結構是其抗癌活性改善的關鍵因素[23]。

圖2 蒽醌類化合物

2.2 吖啶類化合物

惡性腫瘤常發(fā)KRAS突變，調節(jié)KRAS蛋白表達的方法之一是靶向穩(wěn)定其啟動子區(qū)域的G4結構。Carvalho等人報道了新型吖啶橙(AO)類KRAS G4穩(wěn)定劑(圖 3(a))，體外實驗和分子模擬研究表明AO衍生物能與KRAS G4形成穩(wěn)定結合[24]。

Guo等人[25]針對c-KITG4設計合成了一系列7-substituted-5,6-dihydrobenzo[c]吖啶衍生物(圖 3(b))，體外檢測發(fā)現(xiàn)該系列衍生物可以有效地結合并穩(wěn)定c-KITG4，并且對雙鏈DNA具有良好的選擇性。針對人白血病細胞K562、肺腺癌細胞株A549、宮頸癌細胞(Hela)系以及人正常BJ細胞的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的非甲基化衍生物對于癌細胞的細胞毒性較強，而對于人正常細胞的抑制作用相對較弱，表明化合物對癌細胞的靶向選擇性。其中，化合物N1-(2,3-dimethoxy-5,6-dihydrobenzo[c]acridin-7-yl)-N3,N3-diethylpropane-1,3-diamine(2b，圖3(b))對Hela細胞的抑制作用最強，對另外兩種癌細胞的細胞毒性較弱，特別是對于人正常細胞的細胞毒性最弱。

Paluszkiewicz等人[26]開發(fā)合成了36種新型非對稱雙吖啶衍生物(UAs)(圖3(c))，細胞毒性實驗表明這些化合物對于幾種腫瘤細胞系如結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌具有高效抑制作用，動物實驗中UAs對實體瘤同樣表現(xiàn)出很高的抗腫瘤活性。作用機制研究表明雙吖啶衍生物選擇性靶向G4結構而非雙鏈DNA。UAs與c-MYCG4的構效關系研究發(fā)現(xiàn)，藥物-c-MYCG4復合物的熱穩(wěn)定性不僅取決于雜環(huán)的結構，還取決于單體連接物二烷基氨基鏈的性質。

中山大學王國濤等人[27]合成了28種新的雙吖啶衍生物并評估了它們與c-MYCG4以及i-基序的結合。研究發(fā)現(xiàn)N1,N1′-(Ethane-1,2-diyl)bis(N3-(2,7-dimethylacridin-9-yl)-propane-1,3-diamine)(a9，圖 3(d))可以結合并穩(wěn)定G4和i-基序，導致c-MYC基因轉錄下調，進而抑制癌細胞增殖并誘導SiHa細胞周期阻滯和細胞凋亡。研究揭示了a9作為G4和i-基序結構配體在調控致癌基因復制和轉錄方面的雙重作用，表明a9可以作為研發(fā)高特異性抗癌藥物的先導化合物。

圖3 吖啶類化合物

2.3 黃酮及類黃酮化合物

槲皮素是一種具有抗癌活性的天然黃酮類化合物，但是水溶性較差、酶降解速率快、穩(wěn)定性差等缺點限制了藥用價值[28]?？蒲泄ぷ髡咄ㄟ^對槲皮素的碳環(huán)羥基等進行結構修飾，以求獲取抗癌活性和生物利用度更高的槲皮素衍生物，以用于癌癥的臨床治療[29,30]。

Tawani等人[31]研究了人類c-MYCG4 DNA與九種代表性類黃酮化合物(木犀草素、槲皮素、蘆丁、染料木黃酮、山奈酚、葛根素、橙皮苷、楊梅素和大豆苷元)的相互作用(圖 4)，熒光滴定實驗發(fā)現(xiàn)槲皮素與c-MYCG4的Pu24T序列具有最高親和力，NMR研究發(fā)現(xiàn)槲皮素主要堆疊在Pu24T G4的5’和3’端，并通過π-π堆積作用使二者穩(wěn)定結合。應用MTT法測定槲皮素對HeLa細胞以及正常細胞株的細胞毒性。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素誘導c-MYC基因表達下調和細胞凋亡，其抑制HeLa細胞生長的IC50值為4.0 μm。該研究揭示了類黃酮通過選擇性靶向c-MYC啟動子區(qū)域G4抑制腫瘤細胞復制的功能，表明其可以作為潛在的抗癌藥物進行深入研究。

圖4 黃酮及類黃酮化合物

2.4 卟啉類化合物

四(N-甲基吡啶-2-基)卟啉TMPyP4(圖5(a))是活性較高且研究較多的陽離子型卟啉化合物，其主要通過外部堆疊的方式穩(wěn)定端粒G4并特異性抑制MCF7細胞端粒酶活性[32,33]。Ruan等人[34]合成了一系列總電荷低于TMPyP4的具有不同側鏈的TMPyP4類似物，并通過FRET(熒光共振能量轉移)熔融、紫外線滴定、圓二色譜等研究發(fā)現(xiàn)帶有三個正電荷的4P3(圖5(b))可能是比TMPyP4更好的端粒G4穩(wěn)定劑配體。隨后，王志國等人[35]通過分子對接和分子動力學研究揭示了該類陽離子型卟啉化合物與人端粒G4結合時電荷數(shù)量和結合強度之間的定量關系，為后續(xù)G4模擬靶向的藥物設計和開發(fā)提供了指導。

Perenon等人[36]利用表面等離子共振技術(SPR)研究了N-methyl mesoporphyrin IX (NMM，圖5(c))與不同拓撲結構G4之間的相互作用，揭示了NMM對平行結構G4的高選擇性，其解離常數(shù)比其他G4拓撲結構至少低10倍，并且NMM還具有將G4構象從混合拓撲以及反平行拓撲轉變?yōu)槠叫型負錁嬒蟮哪芰ΑMM主要通過N-甲基定位以π-π堆積方式作用于平行G4的底層G-四分體，但在混合結構或反平行結構中，末端G-四分體被loop結構部分遮蔽所形成的空間位組效應阻礙NMM與G4的有效結合[37]。

近期研究發(fā)現(xiàn)c-MYCG4結構的穩(wěn)定性與pH密切相關[38,39]。在中性pH和25-37 ℃條件下，由Watson-Crick氫鍵穩(wěn)定的雙鏈DNA結構會阻礙c-MYCG4的形成。Navarro等人[40]對卟啉配體與SMARCA4基因啟動子區(qū)域附近G4結構穩(wěn)定性的研究發(fā)現(xiàn)，在中性或酸性pH下雙鏈DNA不穩(wěn)定，對應的DNA序列易形成G4和i-基序。此外，在中性pH下TMPyP4對SMARCA4序列形成的G4結構具有潛在的穩(wěn)定作用，但是在由SMG01:SMC01形成的DNA雙鏈結構中，TMPyP4的添加幾乎不會誘導c-MYCG4結構的形成[41]。由于TMPyP4與雙鏈DNA的高水平結合易對正常細胞和組織產(chǎn)生副作用，其作為先導分子的使用受到限制。為了減少與dsDNA的相互作用，Chilakamarthi等人[42]合成了TMPyP4類似物5Me(圖 5(d))，癌細胞系的體外細胞毒性實驗表明，5Me具有與TMPyP4相當?shù)囊种瓢┘毎L的作用，同時對正常細胞的毒性較小。此外，在光照下5Me比TMPyP4能更有效的抑制癌細胞生長。

在TMPyP4中心引入金屬離子如Cu(Ⅱ)、Zn(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、Mn(Ⅱ)、Zn(Ⅱ)、Co(Ⅱ)等能夠改變其電子結構并調整其結合端粒G4以及抑制端粒酶的能力[43-45]。Sabharwal等人[46]應用紫外、熒光、圓二色譜、FRET和SPR方法研究了PtTMPyP4和PdTMPyP4(圖5(e))兩種卟啉類金屬絡合物與不同構象的人端粒DNA Tel22 G4及癌基因啟動子G4之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)PtTMPyP4和PdTMPyP4具有相似的結合特性且其結合能力及結合穩(wěn)定性均高于TMPyP4，此發(fā)現(xiàn)對于理解金屬離子在小分子配體和G4結合中的作用具有重要意義。

圖5 卟啉類化合物

2.5 吲哚類衍生物

自1990年吲哚類化合物l-[[(Dialkylamino)alkyl]amino]-4-methyl-5Jf-pyrido[4,3-b]benzo[e]-and-benzo[g])indoles對白血病小鼠腫瘤細胞和實體瘤細胞的細胞毒性作用被發(fā)現(xiàn)以來[47]， 此化合物在pyrido-[4,3-6]indoles和e-位上的苯并環(huán)丁烯酮及稠合苯并環(huán)修飾均被證實具有更好的抗腫瘤作用?；衔?-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]-9-hydroxy-4-methyl-5/i-pyrido[4,3-6]benzo[e]indole(14c)[47]被認為是最有希望的吲哚類抗腫瘤化合物(圖6 (a))。Nagesh等人[48]研究發(fā)現(xiàn)二氫吲哚并吲哚衍生物可以選擇性穩(wěn)定人癌細胞中的c-MYCG4，并下調c-MYC的表達，如化合物4-cyanophenyl derivative (DHII-4CPh)(圖 6(b))表現(xiàn)出明顯的針對c-MYCG4的穩(wěn)定作用和抗癌活性。

越來越多的吲哚類衍生物被發(fā)現(xiàn)通過穩(wěn)定G4結構表達其生物活性。Prasad等人[49]合成了一系列在結構上類似但靈活性不同的柔性(scaffold 1,圖 6(c))和剛性(scaffold 2, 圖 6(d))雙吲哚衍生物，研究發(fā)現(xiàn)柔性雙吲哚衍生物可以更好地適應周圍環(huán)境，與G4結構中的堿基形成更好的堆積和極性相互作用，相比剛性衍生物能夠更好的結合并穩(wěn)定c-MYCG4。進一步對雙吲哚取代基位置(圖 6(e))及化學組成關系的研究發(fā)現(xiàn)，電荷的貢獻在與c-MYCG4的結合中至關重要，同時側鏈喹啉基團的甲基化能有效提升雙吲哚衍生物的生物活性[50]。

圖6 吲哚類化合物

2.6 喹啉類化合物

喹啉/喹啉酮類(發(fā)色團)化合物如hydroxy-DPTQ、methoxy-DPTQ(圖7(a)和7(b))等是現(xiàn)代醫(yī)學中非常重要的一類化合物，其主要功能是抗菌、抗腫瘤。在腫瘤治療中，可以通過消除發(fā)色團分子的毒性，提高喹啉類藥物的選擇性、特異性和生物利用度[51]。Eduarda等人[52]基于喹啉和三氮唑雜環(huán)構建了一系列與端粒G4相互作用的柔性小分子，研究發(fā)現(xiàn)這類分子主要結合于端粒G4的loop凹槽區(qū)域且喹啉基團對二者的結合至關重要。通過對四種癌細胞株的細胞毒性篩選，作者發(fā)現(xiàn)4,4’-(4,4’-(1,3-phenylene)bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))bis(1-methylquinolin-1-ium) (1d，圖 7(c))細胞毒性最強，特別是對結腸癌干細胞的抑制活性。以上發(fā)現(xiàn)使得喹啉-三氮唑雜環(huán)化合物可以作為抗耐藥性癌癥新藥研發(fā)的先導化合物。

針對一些新型的大環(huán)雙吲哚喹啉類化合物(圖 7(d))，Das等人[53]通過生物物理和分子動力學模擬方法研究揭示了其與c-MYCG4結合并穩(wěn)定G4結構的分子機制。相較雙鏈DNA結構，大環(huán)雙吲哚喹啉類化合物對于c-MYCG4結構具有明顯的選擇性，且其選擇性相比于開鏈類化合物明顯更高。一些吲哚并喹啉化合物也表現(xiàn)出較好的體內外抗腫瘤活性。Altwaijry等人[54]合成了一系列5-methyl-5H-indolo[2,3-b] quinoline類似物(圖 7(e))，其對c-MYCG4具有很高的親和力，組織病理學檢測證實該類似物對實體瘤具有抗有絲分裂、誘導凋亡和壞死等顯著療效，并且對肝臟的副作用小，該研究是天然新甲狀腺素類似物體內抗腫瘤活性的首次報道。

圖7 喹啉類化合物

2.7 腙類衍生物

Sparapani等人[55]利用高通量FRET、DNA競爭實驗和分子模擬研究表明帶正電荷的二咪唑并[1,2-a:1,2-c]嘧啶的雙脒基腙類衍生物能夠穩(wěn)定端粒G4結構而對雙鏈DNA結構無明顯作用。Amato等人[56,57]隨后合成了一系列新型腙類衍生物，并通過分子對接、FRET、圓二色譜以及細胞毒性研究揭示了其選擇性結合并穩(wěn)定端粒G4和端粒R-loop的功能。對比研究發(fā)現(xiàn)，2-((E)-5-(tert-Butyl)-2-hydroxy-3-((E)-(2-oxo-1,2-dihydro-3H-benzo[g]indol-3ylidene)methyl)benzylidene)hydrazine-1-carboxi-midamide Hydrochloride (15，圖 8)對端粒平行構象的G4結構有良好的選擇性，能夠同時觸發(fā)細胞死亡和微核形成，即造成基因組不穩(wěn)定。與常見的端粒酶抑制劑BRACO-19相比，2 μΜ15和10 μΜ BRACO-19在刺激U2OS病灶細胞時達到的效果是相同的，即較低濃度的15即可誘導DNA損傷并導致細胞凋亡，表明G4構象特異性配體可能表現(xiàn)出更好的抗癌特性，該發(fā)現(xiàn)對后續(xù)以G4為靶點的新型藥物的研發(fā)具有重要的指導意義。

圖8 腙類化合物

2.8 金屬配合物

順鉑及其類似物是臨床上廣泛應用的抗癌藥物[58-60]。鉑(Ⅱ)相對于同等的鎳(Ⅱ)和鈀(Ⅱ)配合物結構更穩(wěn)定，并且可以先被氧化成Pt(Ⅳ)前藥，隨后在體內還原為活性狀態(tài)。但是由于鉑類化合物通過攻擊基因組DNA殺死癌細胞，因此會不可避免地損傷正常細胞并造成嚴重的毒副作用[62]?？梢钥紤]的策略之一是通過靶向特定的DNA高級結構如G4降低鉑(Ⅱ)類藥物的毒性。Morel等人[60]合成了多種鉑(Ⅱ)配合物，并通過FRET、FID(火焰離子化檢測)、熒光滴定、凝膠電泳以及細胞毒性等實驗發(fā)現(xiàn)，通過甲苯基(Pt-ttpy)擴展三聯(lián)吡啶或用雙喹啉(Pt-BisQ)取代三聯(lián)吡啶核心(圖 9(a)和9(b))能夠增加復合物與c-MYCG4的親和力，在卵巢癌細胞系以及正常細胞系中的測試發(fā)現(xiàn)相關化合物可克服順鉑耐藥性。

Pham等人[63]制備了14種新型鎳(Ⅱ)席夫堿配合物，與其他新的鎳配合物相比，帶有兩個側基的N,N′-Bis-(4-((1-(2-ethyl)piperidine)oxy)benzophenylidene)-ethylenediaminenickel(II)(4, 圖9(c))和帶有四個側基的N,N′-Bis-(4,4′-(di(1-(2ethyl)piperidine)oxy)benzo-phenylideneethylenediaminenickel(II)(14, 圖 9(d))，對端粒G4具有更高的親和力和更好的誘導腫瘤細胞凋亡的作用。更廣泛的鎳席夫堿配合物的制備和活性檢測發(fā)現(xiàn)，化合物4與平行端粒G4的結合最為穩(wěn)定[64]。

圖9 金屬配合物結構

Weynand等人[65]報道了靶向G4 DNA的新型釕(Ⅱ)配合物的設計和表征，證實釕(Ⅱ)配合物對端粒G4 結構的選擇性高于雙鏈DNA結構。光細胞毒性研究發(fā)現(xiàn)，釕(Ⅱ)配合物 [Ru(phen)2CPIP]·2PF6 (1, 圖 9(e))和[Ru(TAP)2CPIP]·2PF6(3, 圖9(f))對U2OS骨肉瘤細胞具有顯著的光細胞毒性。光照下，在釕(Ⅱ)配合物存在的情況下，U2OS骨肉瘤細胞的光照死亡率為100%，但是以相同的藥物濃度在黑暗中觀察到非常低的死亡率。黃超等人研究了有機金屬釕(Ⅱ)抗癌復合物((η6-biphenyl)Ru(ethylenediamine)Cl][PF6] (9, 圖 9(g))與人端粒G4(22-mer)的相互作用，研究表明G4環(huán)上的T6和T17是化合物9的優(yōu)先結合位點，而在鳥嘌呤上沒有觀察到釕。金屬釕復合物在與端粒G4相互作用時與胸腺嘧啶的結合優(yōu)于鳥嘌呤，表明金屬釕(Ⅱ)絡合物和鉑(Ⅱ)配合物對端粒G4的作用機制不同，端粒G4中的胸腺嘧啶是釕類抗癌的重要靶向基團[66]。

Rajczak等人[67]合成了12-[MCCu(Ⅱ)PyrAcHA]-4金屬冠醚配合物(MC)(圖 9(h))，對其與人端粒和c-MYC序列的相互作用研究發(fā)現(xiàn)，Cu(Ⅱ)配合物即使過量18倍也不會破壞反平行構象的端粒G4結構。此外，G4:MC在摩爾比為1：1時足以實現(xiàn)金屬配合物對端粒G4的穩(wěn)定作用，進一步提高MC濃度只會稍微改善端粒G4的穩(wěn)定性。G4 FID分析和Tb3+/G4發(fā)光復合物猝滅測試揭示了金屬冠醚配合物對端粒G4具有高親和力，并且金屬冠醚配合物的金屬腔相比其他配合物的金屬腔對端粒G4親和力更強，表明這種金屬冠醚配合物具有巨大的醫(yī)學應用潛力。

2.9 G-四鏈體配合物及其生物學功能

基于以上近五年來報道的8類主要的靶向G4結構的小分子配體，我們系統(tǒng)匯總了其所靶向的特異性G4及相關生物學活性數(shù)據(jù)，詳見表1. 通過分析相關化合物的結構特性并對比其抗癌活性，可以幫助新藥研發(fā)人員針對特定類型的G4結構確定最佳的小分子配體類型，并進一步高效設計新型、特異性的靶向G4的抗腫瘤小分子化合物。

3 總結和展望

小分子配體可以通過穩(wěn)定端粒和癌基因啟動子G4以達到抑制端粒酶活性和癌基因轉錄并最終誘導DNA損傷反應和癌細胞凋亡，因此G4作為新的抗腫瘤藥物的靶點已經(jīng)成為相關領域研究的熱點。本文總結了近五年來靶向G4的小分子配體，通過系統(tǒng)分析其靶點類型和結構-活性關系得出以下主要結論：(1) 目前靶向G4的小分子配體骨架主要以芳香環(huán)為基礎，且與開鏈分子相比，大環(huán)類化合物對G4的選擇性更高。(2) 具有吸電子基團的芳香類化合物如陽離子卟啉化合物和金屬配合物更容易通過π-π堆積作用增加與G4結合的穩(wěn)定性。(3) 配體側鏈的結構和功能是抗癌藥物生物活性的關鍵因素。通過改變側鏈的長度和柔性可以設計新的化合物并有效改善其生物學特性，如抑癌活性和細胞毒性。

雖然針對靶向G4的抗腫瘤化合物的研究較多，但是當前仍無相關的藥物得到臨床應用，這主要是由G4結構的多樣性以及小分子化合物結合的特異性不夠造成的。因此，未來的研究中尚需進一步針對靶點G4的結構特征設計和優(yōu)化構象特異的小分子配體，通過提高特異性結合的強度提升其抗腫瘤活性。本文將為相關研究的開展開拓新的思路，具有重要意義。