方錦舒 朱寶龍 翟萍萍

江蘇省泰州市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇泰州 225300

奧沙利鉑是直腸癌化療中常用的藥物，奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性反應(yīng)多表現(xiàn)為四肢末梢神經(jīng)感覺異常麻木或遲鈍，并對患者日常生活造成不便，影響患者的化療積極性[1]。西醫(yī)中針對奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性反應(yīng)的方法眾多，但目前對于用藥尚無明確規(guī)定[2]。中醫(yī)將奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性反應(yīng)歸屬于“痹癥”范疇，并將行氣活血、化瘀補氣、通絡(luò)活脈作為緩解患者四肢麻木、改善其臨床癥狀的主要原則[3]。且相比于西醫(yī)，中醫(yī)治療具有安全性高的特征，患者服藥后各種不良反應(yīng)發(fā)生率低，更適用于奧沙利鉑化療所致神經(jīng)毒性反應(yīng)的治療[4]。本研究主要觀察益氣祛瘀活絡(luò)方輔助治療氣虛血瘀型奧沙利鉑化療所致神經(jīng)毒性患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省泰州市中醫(yī)院2015 年1 月至2019 年12 月收治的60 例滿足納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的奧沙利鉑化療所致神經(jīng)毒性患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，其中觀察組男17 例，女13 例；年齡46～75 歲，平均（63.46±16.16）歲；腸癌臨床分期：Ⅱ期15 例、Ⅲ期11 例、Ⅳ期4 例；外周神經(jīng)毒性分級：Ⅰ級10 例、Ⅱ級16 例、Ⅲ級2 例、Ⅳ級2 例。對照組男15 例，女15 例；年齡45～75 歲，平均（64.59±15.69）歲；腸癌臨床分期：Ⅱ期13 例、Ⅲ期12 例、Ⅳ期5 例；外周神經(jīng)毒性分級：Ⅰ級12 例、Ⅱ級14 例、Ⅲ級2 例、Ⅳ級2 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～75 歲；②均經(jīng)病理證實為腸癌；③TNM分期Ⅱ～Ⅳ期，均接受奧沙利鉑化療，化療后出現(xiàn)不同程度的外周毒性反應(yīng)，西醫(yī)診斷參考美國國立癌癥研究所制訂的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，外周毒性反應(yīng)分級Ⅰ～Ⅳ級；④預(yù)計生存時間≥3 個月；⑤符合《中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]中“痹癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛血瘀證，具體主癥為四肢麻木、疼痛，次癥為伸屈不利、手足蠕動、皮膚瘙癢、眩暈、頭痛、耳鳴、手足拘急、爪甲不榮，符合主癥，并滿足1～3 項次癥即可確診；⑥患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病；②妊娠及哺乳期婦女；③既往認(rèn)知功能障礙；④過敏體質(zhì)。

1.4 方法

對照組化療后常規(guī)應(yīng)用甲鈷胺（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：151105，規(guī)格：0.5 mg×50 粒），0.5 mg/次，3 次/d，連續(xù)服用15 d。觀察組化療后服用自擬益氣祛瘀通絡(luò)方，湯方組成：黃芪30 g、茯苓15 g、丹參15 g、川芎10 g、地龍12 g、烏梢蛇10 g、蟬殼10 g、白僵蠶10 g、龜板15 g、炒山藥10 g。每日1 劑，水煎服，早晚分服，每次200 ml，連續(xù)服用15 d。兩組治療15 d 后，評估藥物治療效果。

1.5 觀察指標(biāo)

①外周神經(jīng)毒性分級：按照美國國立癌癥研究所制訂的外周毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[7]評估兩組治療前后外周神經(jīng)毒性分級：0 級為無癥狀；Ⅰ級為腱反應(yīng)消失，但不影響功能；Ⅱ級為感覺缺失或麻木，影響功能但不影響日常生活活動；Ⅲ級為感覺缺失或麻木，影響日常生活活動；Ⅳ級為長期感覺缺失，影響功能。②中醫(yī)證候療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，分為臨床痊愈、顯效、有效與無效，證候積分減少≥90%為臨床痊愈，證候積分減少70%～＜90%為顯效，證候積分減少30%～＜70%為有效，證候積分減少＜30%為無效?？傆行?（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。③卡諾夫斯凱計分（Karnofsky performance score，KPS）[9]：量表得分范圍0～100 分，得分與患者體力狀況成正比。④不良反應(yīng)：兩組治療期間嚴(yán)格進行血尿便常規(guī)檢查、肝腎功能及心電圖檢查，如有不適，立即停止用藥。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后外周神經(jīng)毒性分級比較

治療后，兩組外周神經(jīng)毒性分級均優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后外周神經(jīng)毒性分級比較[例（%）]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

觀察組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后KPS 比較

兩組治療前后KPS 組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS 比較（分，）

表3 兩組患者治療前后KPS 比較（分，）

注：KPS：卡諾夫斯凱計分

2.4 兩組患者治療前后血紅蛋白水平比較

兩組治療前后血紅蛋白水平組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血紅蛋白水平比較（g/L，）

表4 兩組患者治療前后血紅蛋白水平比較（g/L，）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組治療期間的血尿便常規(guī)檢查、心電圖、肝腎功能均未見異常，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及不良事件。

3 討論

化療已成為多種惡性腫瘤的常見治療方法，化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，將會對機體正常組織及細(xì)胞造成損傷，目前，奧沙利鉑化療所致外周神經(jīng)毒性引起了越來越多的關(guān)注[9-11]。減輕化療患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)，在改善患者生活質(zhì)量、提高化療效果中具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，服用益氣祛瘀通絡(luò)方能有效減輕奧沙利鉑化療所致外周神經(jīng)毒性患者神經(jīng)毒性分級，改善其臨床癥狀體征，提高患者體能，且服藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物安全性高。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，藥物骨髓抑制輕微，但用藥后，患者更易出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，對患者精神情緒、睡眠、飲食等多個方面造成不良影響，減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度，在提高患者化療依從性、改善患者預(yù)后中具有重要意義。西醫(yī)領(lǐng)域關(guān)于改善奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的研究較多，但缺乏有效統(tǒng)一、適用于臨床的藥物[12-14]。

祖國醫(yī)學(xué)將化療所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)歸屬于痹癥、麻木、血痹等范疇，認(rèn)為麻木疼痛主要由正氣虧損、陽氣不足、脈絡(luò)瘀積，導(dǎo)致機體有失濡養(yǎng)，血氣不能鼓動所致[15-16]，并提出以補氣養(yǎng)血、活血化瘀、通絡(luò)行氣為疾病的主要治療原則[17-19]。益氣祛瘀通絡(luò)方由黃芪、茯苓、丹參、川芎、地龍、蟬殼等10 味傳統(tǒng)中藥材組成，其中黃芪有益氣升陽、益衛(wèi)固表之效，能益元氣、壯脾胃、去饑熱、排膿止痛、活血化瘀，丹參能活血祛瘀，川芎可行血活氣，地龍有清熱息風(fēng)、通絡(luò)利尿之效，烏梢蛇能息風(fēng)止痙，蟬殼清輕舒透，白僵蠶能祛風(fēng)止痛，龜板滋陰益腎[20-22]。以上藥物相配伍，能通絡(luò)活脈、補益氣血、行血活氣，起到標(biāo)本齊治之效。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在服用益氣祛瘀通絡(luò)方后，患者外周毒性神經(jīng)反應(yīng)分級明顯減輕，中醫(yī)證候療效明顯降低，體能也在一定程度上得到恢復(fù)，其治療效果明顯優(yōu)于西藥治療。這與益氣祛瘀通絡(luò)方的多種藥物功能密切相關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)功效，能提高機體非特異性免疫功能，且免疫抑制作用很強[23-25]。丹參有效成分能改善器官微循環(huán)，增加血流量，減少血小板聚集，有效清除自由基與超氧陰離子，促進受損組織修復(fù)；川芎能改善機體高凝狀態(tài)，減少細(xì)胞外基質(zhì)合成；地龍、烏梢蛇、蟬殼等藥物能激活免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫代謝[26]。此外，安全性分析提示，兩組治療期間，血尿便常規(guī)檢查、心電圖、肝腎功能未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示藥物治療安全性高。

綜上所述，益氣祛瘀通絡(luò)方能有效改善奧沙利鉑化療所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度，提高治療效果，且藥物安全性高，值得臨床推廣。