艾勇彪 黃 軍 章書銘 李文仿 張丹峰

湖北省十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院甲乳外科，湖北十堰 442000

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是多數(shù)局部晚期乳腺癌患者首選的治療方案[1]。通過評估NAC 療效，不僅可以指導(dǎo)治療方案的制訂和調(diào)整，還可以為患者的預(yù)后提供有價值的參考信息[1-3]。目前對NAC 療效的評價包括臨床評價和病理評價，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此探尋影響乳腺癌NAC 療效的因素有重要的意義。本研究回顧分析于湖北省十堰市太和醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受NAC 治療的局部晚期乳腺癌患者臨床病理資料，采用實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版[4]和病理Miller-Payne 評價系統(tǒng)[5]對NAC 療效進行評價，分析臨床病理特征對NAC 療效的影響因素和患者的預(yù)后情況，以期為該類患者爭取最大的臨床獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2015 年12 月我院甲乳外科接受NAC 治療的女性乳腺癌患者的病歷資料。按臨床效果將其分為臨床有效組（149 例）和臨床無效組（32 例），再按病理效果將其分為病理有效組（70 例）和病理無效組（111 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診Ⅱ-Ⅲ期，穿刺病理確診，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）、Ki-67、p53 狀態(tài)明確；②NAC 后行改良根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①遠處轉(zhuǎn)移；②原位癌、炎性乳腺癌；③存在化療禁忌。

1.2 NAC 療效判定

臨床評價療效采用RECIST 進行評價，臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）+部分緩解為臨床有效；穩(wěn)定+進展為臨床無效。病理學(xué)療效評價采用Miller-Payne 評價系統(tǒng)，該系統(tǒng)分為5 個等級。將4 級和5 級[病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）]評價為病理有效，1～3 級評價為病理無效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

收集患者臨床資料，包括年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期、臨床分期、組織學(xué)分級、病理類型、分子分型[Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）]。病理指標(biāo)及其判定標(biāo)準(zhǔn)如下：ER、PR≥1%癌細胞核著色為陽性。HER2（0～+）為陰性，HER2（3+）為陽性，HER2（2+）行熒光原位雜交檢測進行判定。Ki-67≥20%癌細胞核著色為陽性，Ki-67＜20%癌細胞核著色為陰性。p53 ＞10%癌細胞核著色為陽性[6]。將ER/PR 陽性歸為Luminal 型，將ER 和PR 陰性歸為non-Luminal型。

1.4 治療方法

患者接受含蒽環(huán)類和紫杉類的化療方案，部分患者加用環(huán)磷酰胺。每化療2 個周期行臨床評價，若評價為進展或連續(xù)2 次為穩(wěn)定則更換化療方案或若能手術(shù)改行手術(shù)。

1.5 隨訪

確診乳腺癌之日為隨訪起始時間，截止時間為死亡或到2020 年9 月。所有研究對象采用電話和門診復(fù)查的隨訪方式，隨訪時間為18～80 個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸分析影響因素。采用Kaplan-Meier 生存分析并用GraphPad Prism 8 軟件繪制生存曲線。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床效果及不同病理效果患者的臨床資料單因素分析

181 例患者的臨床有效率為82.3%（149/181），其中cCR 率為20.4%（37/181）；病理有效率為38.7%（70/181），其中pCR 率為14.4%（26/181）。臨床有效組與臨床無效組分子分型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。病理有效組與病理無效組分子分型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床效果及不同病理效果患者的臨床資料單因素分析[例（%）]

2.2 不同臨床效果及不同病理效果患者的病理指標(biāo)單因素分析

臨床有效組PR 陰性占比低于臨床無效組，Ki-67 陽性占比、p53 陰性占比均高于臨床無效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。病理有效組ER 陰性占比、PR陰性占比、Ki-67 陽性占比均高于病理無效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

2.3 NAC 臨床有效及病例有效的多因素logistic 回歸分析

多因素分析賦值如下，因變量：臨床效果（有效=1，無效=0）；病理效果（有效=1，無效=0）。自變量：ER（陰性=1；陽性=0）；PR（陰性=1，陽性=0）；Ki-67（陽性=1，陰性=0）；p53（陰性=1；陽性=0）；分子分型（TNBC=3，HER2 過表達型=2，Luminal B 型=1，Luminal A 型=0）。多因素分析結(jié)果顯示Ki-67 陽性、p53 陰性是NAC 臨床有效的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05），PR 陰性、TNBC 是NAC 臨床有效的保護因素（OR ＜1，P ＜0.05），見表3。Ki-67 陽性是病理有效的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05），而PR 陰性、TNBC 是NAC 臨床有效的保護因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表4。

表3 NAC 臨床有效的多因素分析

表4 NAC 病理有效的多因素分析

2.4 NAC 治療預(yù)后分析

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移45 例，死亡35 例。生存分析發(fā)現(xiàn)NAC治療后不同分子分型患者的總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖1。NAC 治療后Luminal型患者的總生存時間長于non-Luminal 型患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖2。

圖1 NAC 治療后不同分子分型患者的生存分析

圖2 NAC 治療后不同激素受體狀態(tài)患者的生存分析

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，其中約20%的患者在首診時即為局部晚期患者，此時NAC 是其首選的治療手段[1,6-7]。NAC 方案以蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)，pCR 率為12%～25%[1-4,8]，與本研究基本一致。

表2 不同臨床效果及不同病理效果患者的病理指標(biāo)單因素分析[例（%）]

ER、PR 作為乳腺癌NAC 療效的預(yù)測指標(biāo)逐漸受到重視，多項研究提示ER、PR 陰性可作為NAC 療效的預(yù)測因子[10-12]，與本研究結(jié)果一致。有研究表明HER2 陽性患者NAC 后易獲得pCR，尤其是化療聯(lián)合靶向治療時可獲得更高的pCR 率[13-14]。本研究HER2陽性患者僅有57 例，這可能是造成患者無論HER2狀態(tài)如何其臨床和病理有效差異均無統(tǒng)計學(xué)的主要原因，因此需要進一步擴充樣本量。Ki-67 指數(shù)反映腫瘤增殖活性，指數(shù)越高腫瘤細胞增殖越活躍。本研究中Ki-67 陽性患者具有更高的臨床和病理緩解率，多因素分析顯示Ki-67 是NAC 療效的獨立影響因素，提示Ki-67 可作為NAC 療效的預(yù)測指標(biāo)，這與前期報道相一致[15-16]。近年來關(guān)于p53 與NAC 療效的研究較多，但研究的結(jié)論差異較大[17-20]。本研究中p53 陰性患者的臨床有效率高于陽性患者，多因素分析顯示p53 是NAC 臨床有效率獨立的影響因素。本研究中non-Luminal 型總生存時間低于Luminal 型，這與既往研究的結(jié)論相符[21-25]。

綜上所述，影響NAC 療效的因素較多且不同分子分型的乳腺癌預(yù)后存在差異。目前許多其他的生物學(xué)指標(biāo)并未在乳腺癌分子分型中體現(xiàn)，因此還需積極探究這些生物學(xué)指標(biāo)在NAC 中預(yù)測價值，從而使患者能最大程度地從NAC 中獲益。本研究為回顧性研究且樣本量小，治療上存在不足，相關(guān)結(jié)論還需大樣本研究來驗證。