韓 穎，嚴(yán) 穎，宛鳳玲，邸立軍

乳腺癌中60%～70%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性乳腺癌，其腫瘤細(xì)胞的增殖和存活依賴雌激素信號(hào)的激活，因此內(nèi)分泌治療是此類型乳腺癌的主要治療方法[1-2]。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶，其活性增強(qiáng)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，而后者是腫瘤的基本特征[3]。CDK4/6 可與周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）形成復(fù)合物，通過(guò)誘導(dǎo)Rb 蛋白磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞通過(guò)G1/S 期限制點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。此外，雌激素可通過(guò)ER 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活CCND1 基因轉(zhuǎn)錄，半數(shù)以上的乳腺癌組織中都存在CCND1 過(guò)表達(dá)[4-5]。CDK4/6 抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的PALOMA 系列研究[6-8]奠定了該療法在ER 陽(yáng)性以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中的地位。其中，PALOMA-2 Ⅲ期臨床研究[6]是首個(gè)將ER陽(yáng)性MBC 患者的中位無(wú)進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）期延長(zhǎng)至超過(guò)2 年的Ⅲ期臨床研究，該研究顯示哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑組的中位PFS 期為24.8 個(gè)月，對(duì)照組僅為14.5 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.58，P＜0.001）。

迄今為止，尚未見(jiàn)有關(guān)中國(guó)MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的真實(shí)世界研究。本研究通過(guò)描述真實(shí)世界中45例接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者的治療經(jīng)過(guò)，旨在探討中國(guó)MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療模式、耐受性和療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2018 年10 月—2019 年12 月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者，排除無(wú)完整臨床或病理資料的患者以及在本院就診后短期失訪的患者。查閱所有入組患者的病史，收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、腫瘤組織形態(tài)學(xué)和生物特征、既往史以及治療情況等資料。

1.2 治療方法

入組患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療。哌柏西利的推薦起始劑量為125 mg（1 次/d），連續(xù)治療21 d 后，停藥7 d（即3/1 給藥方案），28 d 為1 個(gè)治療周期。部分老年患者以及美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Collaborative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評(píng)分≥1分、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移和基礎(chǔ)骨髓功能較差的患者接受哌柏西利100 或75 mg 起始劑量治療。

1.3 治療模式及治療耐受性評(píng)估

哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療模式以治療線數(shù)表示。治療線數(shù)的定義是乳腺癌轉(zhuǎn)移階段接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的線數(shù)。同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度（dose intensity，DI）、實(shí)際DI 和相對(duì)DI 評(píng)估治療的完成情況。治療耐受性評(píng)估方面，計(jì)算所有入組患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量和治療延遲的發(fā)生率。

1.4 隨訪以及療效和安全性評(píng)估

隨訪截至2020 年1 月31 日。所有入組患者于治療開(kāi)始前以及每2 個(gè)治療周期接受影像學(xué)檢查（CT 或MRI）以評(píng)價(jià)療效，每個(gè)治療周期前接受實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)和肝腎功能）和心電圖檢查以評(píng)價(jià)治療的安全性。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為獲得CR、PR 和SD 的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)病例數(shù)的百分比。由于隨訪時(shí)間較短，未達(dá)到中位PFS 期，因此本研究?jī)H分析入組患者的療效。

不良反應(yīng)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0 版進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)連續(xù)變量采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)分類變量采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共入組45例有完整的臨床、病理和治療資料的ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者。45例患者的中位年齡為61 歲（范圍：31～85歲），其中19例（42.2%）的年齡≥65 歲。中位體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為23.2（范圍：16.8～29.7），根據(jù)中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南[9]，28例（62.2%）屬于正常，12例（26.7%）屬于超重，3例（6.7%）屬于肥胖。35例（77.8%）的ECOG PS 評(píng)分為0 分，10例（22.2%）≥1 分。38例（84.4%）的ER 和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均為陽(yáng)性，7例（15.6%）僅ER陽(yáng)性。34例（75.6%）的ER 陽(yáng)性表達(dá)率≥50%，11例（24.4%）為10%～＜50%。28例（62.2%）的Ki-67 增殖指數(shù)為15%～30%，8例（17.8%）＜15%，4例（8.9%）＞30%。4例（8.9%）為單純性骨轉(zhuǎn)移，31例（68.9%）有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，25例（55.6%）有肺轉(zhuǎn)移，15例（33.3%）有肝轉(zhuǎn)移。45例患者均有≥2 個(gè)部位的轉(zhuǎn)移灶。

根據(jù)哌柏西利的起始劑量，分為125 mg（12例）、100 mg（29例）和75 mg 起始劑量組（4例）。3組患者除ECOG PS 評(píng)分（P＝0.020）和ER陽(yáng)性表達(dá)率（P＝0.027）以外，其余臨床特征的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 治療模式及治療耐受性

45例患者中，21例（46.7%）接受一線內(nèi)分泌治療，9例（20.0%）接受二線內(nèi)分泌治療，15例（33.3%）接受三線及以上內(nèi)分泌治療；11例（24.4%）接受哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療，34例（75.6%）接受哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療（表1）。

表1 45例ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者的臨床和病理特征Table 1 Clinical and pathological characteristics of patients with ER-positive and HER2-negative MBC[n(%)]

45例患者的中位治療周期數(shù)為5 個(gè)周期（范圍：2～15 個(gè)周期）。哌柏西利起始劑量125 mg組的標(biāo)準(zhǔn)DI 為每周656.25 mg，實(shí) 際DI 為每周525.00±22.85 mg（范 圍：393.75～656.25 mg），中位RDI 為83.39%（范圍：63.33%～100.00%）；100 mg組的標(biāo)準(zhǔn)DI為每周525.00 mg，實(shí)際DI 為每周466.03±11.93 mg（范圍：393.25～525.00 mg），中位RDI為91.13%（范 圍：75.00%～100.00%）；75 mg組的標(biāo)準(zhǔn)DI 為每周393.75 mg，實(shí)際DI 為每周393.75±0.00 mg，中位RDI 為100.00%（表2）。

45例患者中有25例（55.6%）因治療相關(guān)不良反應(yīng)而進(jìn)行哌柏西利減量，其中125 mg組10例（83.3%），100 mg組15例（51.7%），75 mg組0例（0.0%），見(jiàn)表2。在延遲哌柏西利用藥方面，45例患者中有21例（46.7%）出現(xiàn)延遲用藥（延遲用藥的中位時(shí)間為7 d），其中125 mg組7例（58.3%），100 mg組14例（48.3%），75 mg組0例（0.0%），見(jiàn)表2。

表2 45例ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的完成情況Table 2 Exposure to palbociclib combined with endocrine therapy in 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC

2.3 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

截至2020 年1 月31 日，中位隨訪時(shí)間為6.4 個(gè)月，由于隨訪時(shí)間尚短，未達(dá)到中位PFS期，因此僅對(duì)療效進(jìn)行分析。7例（15.6%）達(dá)到PR，24例（53.3%）達(dá)到SD，CBR 為68.9%。哌柏西利起始劑量125 mg組中4例（33.3%）達(dá)到PR，4例（33.3%）達(dá)到SD，CBR 為66.7%；100 mg組中1例（3.4%）達(dá)到PR，18例（62.1%）達(dá)到SD，CBR 為65.5%；75 mg組中2例（50.0%）達(dá)到PR，2例（50.0%）達(dá)到SD，CBR為100.0%。125 mg組與100 mg組的CBR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.944），見(jiàn)表3。

在接受一線內(nèi)分泌治療的21例患者中，4例（19.0%）達(dá)到PR，13例（61.9%）達(dá)到SD，CBR 為81.0%（表3）。接受一線內(nèi)分泌治療的21例患者的CBR 高于全組45例患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.305）。

表3 45例ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效Table 3 Response of 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC receiving palbociclib combined with endocrine therapy[n (%),N ＝45]

2.4 不良反應(yīng)

主要的血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少（35例，77.8%）和Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞減少（20例，44.4%），但粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率較低（3例，6.7%）。3例粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的年齡均＞65 歲，其中2例年齡＞80 歲；2例伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，但未接受骨轉(zhuǎn)移灶放療。貧血及血小板減少發(fā)生率較低。哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（83.3%vs82.8%，P＝0.965）和Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率（58.3%vs41.4%，P＝0.509）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療相關(guān)非血液學(xué)不良反應(yīng)較少，主要為疲乏、皮疹和口腔黏膜潰瘍（表4）。5例（11.1%）患者出現(xiàn)疲乏，其中哌柏西利起始劑量125 mg組中的1例患者由于不能耐受疲乏而進(jìn)行哌柏西利減量。3例（6.7%）患者出現(xiàn)皮疹。2例（4.4%）患者出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍。

表4 45例ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)Table 4 Adverse events in 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC receiving palbociclib combined with endocrine therapy[n (%),N ＝45]

3 討論

哌柏西利作為首個(gè)應(yīng)用于中國(guó)MBC 患者的CDK4/6 抑制劑，在臨床上的使用時(shí)間已超過(guò)1年。PALOMA 系列研究[6-8]和Young-PEARL 研究[10]確立了哌柏西利在ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性MBC 一線和二線治療中的地位。在安全性方面，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，Ⅲ度及以上的常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。因哌柏西利相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率很低。哌柏西利引起中性粒細(xì)胞減少的主要原因是細(xì)胞周期停滯，但是由于中性粒細(xì)胞的前體細(xì)胞依然保存增殖活性，因此在停藥后的1周內(nèi)，中性粒細(xì)胞前體細(xì)胞能夠再次增殖而使中性粒細(xì)胞數(shù)得以恢復(fù)[11]。鑒于中性粒細(xì)胞減少的高發(fā)生率，臨床上部分患者接受起始劑量哌柏西利減量治療。減量后，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療是否會(huì)導(dǎo)致療效的下降？是否能像第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑塞瑞替尼[12]那樣，可以通過(guò)藥物減量以及給藥方式的改變來(lái)降低胃腸不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，從而降低藥物減量和延遲用藥的發(fā)生率，提高中位劑量強(qiáng)度，達(dá)到減量不減效的結(jié)果？因此，有必要開(kāi)展真實(shí)世界觀察性臨床研究以探討中國(guó)MBC 患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療模式、耐受性和療效。

與通常的新藥真實(shí)世界使用情況[13]一致的是，在ER 陽(yáng)性以及HER2 陰性的MBC 患者中，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療模式和治療耐受性存在明顯的異質(zhì)性。本研究納入的MBC 患者大多存在不良預(yù)后的相關(guān)因素（如內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、二線及二線以上內(nèi)分泌治療）。12例（26.7%）患者按照中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局推薦的125 mg 哌柏西利起始劑量開(kāi)始哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療。隨訪期間，大部分患者能夠耐受聯(lián)合治療。全組45例患者中，7例（15.6%）達(dá)到PR，24例（53.3%）達(dá)到SD，CBR 為68.9%；哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的CBR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.944）。并且，以哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為一線內(nèi)分泌治療的21例患者的CBR 高于全組45例患者，以哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為晚期乳腺癌初始一線內(nèi)分泌治療的患者的CBR 明顯高于全組患者（81.0%vs68.9%）。PALOMA-2[14]和PALOMA-3[15-16]研究顯示，由于藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的哌柏西利減量并未影響總?cè)巳旱腜FS。隨后，PALOMA-2 研究進(jìn)一步針對(duì)入組的日本人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示46例患者中有62.5%的患者由于藥物不良反應(yīng)而進(jìn)行哌柏西利減量，將哌柏西利由125 mg 減量至100 mg甚至75 mg 并未對(duì)PFS 產(chǎn)生影響[17]。

與PALOMA 系列研究[6-8]的結(jié)果相比，本研究中Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少（77.8%）似乎更高。然而，PALOMA-2 研究隨后針對(duì)95例亞洲患者進(jìn)行的亞組分析的結(jié)果顯示，亞洲人群的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率確實(shí)明顯高于非亞洲人群（95.4%vs76.8%）[18]。進(jìn)一步針對(duì)日本入組患者開(kāi)展亞組分析的結(jié)果顯示，46例患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為93.8%，其中Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)87.5%[17]。韓國(guó)的研究[19]也同樣得到了相似的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率。由此可見(jiàn)，亞洲人群使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率確實(shí)高于西方人群。然而，哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.3%vs82.8%，P＝0.965）。為何減少藥物的起始劑量卻沒(méi)有減少不良反應(yīng)發(fā)生率以及降低其嚴(yán)重程度？這是因?yàn)樵谟^察藥物的安全性時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮藥物的起始劑量和維持劑量。在哌柏西利起始劑量125 mg組的12例患者中，10例進(jìn)行了藥物減量，甚至有2例進(jìn)行了2次藥物減量。全組45例患者中，最終僅1例維 持125 mg/d，23例為100 mg/d，21例為75 mg/d。

在治療耐受性方面，本研究結(jié)果顯示哌柏西利125 mg 起始劑量組的中位RDI 為83.39%，100 mg組的中位RDI 為91.13%，而75 mg組的中位RDI 為100.00%。在由于治療相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量及延遲用藥方面，125 mg組中83.3%的患者進(jìn)行了哌柏西利藥物減量，58.3%的患者出現(xiàn)延遲用藥，而100 mg組中僅有51.7%的患者進(jìn)行了哌柏西利藥物減量，48.3%的患者出現(xiàn)延遲用藥。由此可見(jiàn)，100 mg組的哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的完成情況及治療耐受性均更好。

綜上所述，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效肯定，并且一線治療的效果更好。聯(lián)合治療的主要不良反應(yīng)為Ⅲ/ Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少。100 mg 哌柏西利起始劑量組的延遲用藥發(fā)生率低于125 mg組，并且中位DI 提高，療效無(wú)明顯降低。本研究為中國(guó)MBC 患者提供了哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療模式和治療耐受性的真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于一般狀態(tài)良好的中青年MBC 患者，建議選擇125 mg 哌柏西利起始劑量治療；而對(duì)于老年和（或）ECOG PS 評(píng)分較高的MBC 患者，建議選擇100 mg 哌柏西利起始劑量治療，能夠在不影響療效的前提下，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提高治療的依從性和耐受性，改善生活質(zhì)量。隨著哌柏西利批準(zhǔn)上市后用藥人數(shù)的逐漸增多，今后有待開(kāi)展更大樣本量的真實(shí)世界研究以及進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，以進(jìn)一步證實(shí)哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。