陳玥如，梁建強，謝起偉

(1.許昌中醫(yī)院磁共振室，河南 許昌 461000；2.許昌中醫(yī)院CT室；3.河南大學附屬鄭州頤和醫(yī)院影像科)

乳腺導管原位癌(DCIS)以導管上皮增生為主要特點，細胞具不同程度的異型性，是一種前期病變，有發(fā)展成浸潤性乳腺癌的傾向。多數(shù)患者缺乏典型臨床癥狀，多在體檢時由影像學檢查發(fā)現(xiàn)。隨著乳腺鉬靶篩查的普及，臨床微鈣化的檢出率不斷提高，DCIS的檢出率也隨之增高。DCIS的X線檢查表現(xiàn)為非鈣化和鈣化，鈣化中有60%～90%表現(xiàn)為可疑鈣化[1]。近年來，隨著人們對健康需求的增加，DCIS發(fā)展成浸潤性乳腺癌的風險預測和治療成為研究熱點。有研究顯示[2]生物學特征有助于深入評估DCIS的生物學行為，但既往研究過程中多研究病理HE切片與鈣化特征中乳腺癌細胞核分級的相關性，少有關于生物學特征評估DCIS預后的研究，本文探討了DCIS微鈣化X線生物學特征與病理分級的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年12月于在本院經(jīng)鉬靶定位穿刺微鈣化病灶并通過手術、病理證實的DCIS患者101例，按照鈣化形態(tài)分為細小多形性組(M1組)與非細小多形性組(非M1組)，按照鈣化分布分為群集分布組(D1組)與非群集分布組(非D1組)。納入標準：(1)術前均行乳腺鉬靶檢查；(2)術后均具有病理檢查結果。排除標準：(1)妊娠期或哺乳期患者；(2)臨床資料不全者；(3)合并其他腫瘤者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 檢查方法及評價標準

1.2.1 乳腺鉬靶檢查

使用數(shù)字化臥式乳腺鉬靶定位儀(美國Hologic)進行微鈣化定位，并保留定位圖像。微鈣化形態(tài)分為5型：(1)細小多形性(M1)：形態(tài)多樣、大小不等，不包括線樣分支或線樣鈣化，直徑<0.5mm；(2)粗大不均質(M2)：有融合趨勢的形態(tài)，不規(guī)則顯著鈣化，直徑0.5～1mm；(3)細線或分支樣(M3)：承不連續(xù)的線性或分支狀，寬度<0.55mm；(4)點狀或針尖樣(M4)：邊界銳利，形態(tài)規(guī)則的顆粒樣；(5)不定形(M5)：小而無具體形態(tài)的鈣化。微鈣化分布分為4型：(1)群集分布(D1)：>5枚鈣化分布在直徑1～2cm的范圍內(nèi)；(2)區(qū)域樣分布(D2)：分布范圍直徑>2cm，但不包括沿導管分布；(3)段樣分布(D3)：呈尖端指向乳頭，沿導管走行分布的楔形或三角形；(4)沿導管分布(D4)：鈣化排成線沉積在單個導管上。

1.2.2 病理學檢查

患者行手術切除并留取病理標本送檢。參照《乳腺腫瘤組織學分類標準2003版》[3]將病理結果分為3級，即高、中、低級。參照Van Nuys系統(tǒng)[4]，將病理核進一步分為非高級別組和高級別組。采用免疫組化法檢測所有患者乳腺組織中ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67表達情況。參照《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南(2018.V1)》[5]中ER：陽性：陽性細胞百分比≥1%，陰性：<1%；HER2：陽性：3+，陰性：0～2+；Ki-67：低表達：<15%，高表達：≥15%。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗，相關性檢驗采用非參數(shù) Spearman檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 乳腺鉬靶檢查結果

根據(jù)微鈣化形態(tài)，M1組患者70例(69.31%)，非M1組患者31例(30.69%)，根據(jù)微鈣化分布，D1組患者76例(75.25%)，非D1組患者25例(24.75%)。見表1。

表1 乳腺鉬靶檢查結果[n(%)]

2.2 微鈣化形態(tài)與病理學結果比較

M1組與非M1組患者的ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67表達及病理分級之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 M1組、非M1組患者病理學結果比較[n(%)]

2.3 微鈣化分布與病理學結果比較

D1組與非D1 組患者ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67表達及病理分級之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 D1組、非D1組患者病理學結果比較[n(%)]

2.4 微鈣化X線生物學特征與病理分級的相關性

X線生物學特征與病理分級之間存在負向弱相關性(r=-0.391,P<0.05)。見表4。

表4 微鈣化X線生物學特征與病理分級的相關性[n(%)]

3 討論

DCIS占乳腺癌的25%～33%，多數(shù)患者無臨床癥狀，90%～95%由乳腺鉬靶檢查發(fā)現(xiàn)[6]。鉬靶檢查表現(xiàn)為非鈣化和鈣化兩類，其中多數(shù)為可疑鈣化，有進展為浸潤性乳腺癌傾向。有研究結果顯示[7]，DCIS鈣化特征與病理HE切片中癌細胞核分級的相關性，以期預測不同鈣化DCIS的轉歸，另有研究顯示[8]聯(lián)合免疫組化生物標記物可更深入地評估DCIS的生物學行為。目前雖有部分研究應用生物標記物來預測DCIS的預后，但多為單個生物標記物，少有多個生物標記物研究。本文探討ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67在不同鈣化特征中的表達差異，提高對DCIS生物學行為的認識。

目前關于預測DCIS預后尚無確定指標，其中較為常用的預測指標為預后指數(shù)(VPNI)，包括年齡、腫瘤大小、核分級、壞死及切緣距離，但其是否是決定DCIS轉歸的最重要因素，臨床上尚存爭議。有研究顯示[9]生物標記物ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67的表達檢測，對預測DCIS轉歸具有一定價值。在乳腺癌細胞中ER表達為陰性，表示內(nèi)分泌激素不調控腫瘤生長增殖，腫瘤分化程度低，預后多數(shù)較差；HER2為原癌基因，具有調控腫瘤細胞生長、增殖、分化的作用，其高表達提示腫瘤惡性程度高，預后差；Ki-67與有絲分裂密切相關，多表達于增殖細胞中，在正常乳腺細胞中低表達，在癌變細胞中高表達，且與DCIS的級別呈正相關。

DCIS微鈣化是由原位癌中央發(fā)生壞死，導致鈣鹽沉積于導管或腫瘤細胞分泌形成。本文中DCIS患者微鈣化多表現(xiàn)為M1型，分布多呈D1型。M1組與非M1組患者病理檢查結果構成比差異無統(tǒng)計學意義，表明鈣化形態(tài)在評估DCIS預后中無顯著臨床價值。D1組與非D1組患者病理結構構成比差異有統(tǒng)計學意義，由此推斷D1型分布鈣化患者具較好預后。低級別DCIS導管原位癌中央壞死不明顯，不產(chǎn)生大量粉刺物質，鈣化主要由腫瘤細胞分泌形成，呈砂礫樣，細小成簇，所以比較局限。本文中D1型鈣化多表現(xiàn)為ER+、HER2-、ER+/HER2-表達亞型，Ki-67低表達，與該理論相符。聯(lián)合多個生物標志物可對表現(xiàn)為D1型鈣化的DCIS患者預后提供更可靠依據(jù)。

有多項研究顯示[10]M1型與高級別DCIS存在明顯相關性。低級別DCIS與M4型鈣化有關聯(lián)性，也有研究得出相反結論。另有學者認為M3型鈣化與乳腺癌HER2基因擴增呈相關性。本文結果顯示X線生物學特征與病理分級的之間存在負向弱相關性。微鈣化形態(tài)因腫瘤的侵襲性不同，形態(tài)規(guī)則較不規(guī)則或分支病灶惡性程度較低，分化程度高；高級別病理學結果說明腫瘤惡性程度高，分化程度低，具強侵襲性，易浸潤至周圍組織，而使腫瘤向周圍浸潤性生長，形成形態(tài)越來越不規(guī)則。

綜上所述，DCIS患者鈣化分布與ER、HER2、ER/HER2亞型、Ki-67表達及病理分級具相關性，能為預后評估提供參考。