黃 濤，姚紅艷，爾啟東，劉漢博，劉書航，張洪印，張勇強(qiáng)，賈學(xué)偉，王利軍

(1.天津市西青醫(yī)院普外科，天津 300380；2.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 300270)

感染性疾病的診治一直是臨床工作中的重點(diǎn)，非特異性外科感染往往合并較為嚴(yán)重的需要外科干預(yù)的疾病。因此，外科感染性疾病也是外科臨床的難點(diǎn)，尤其是細(xì)菌耐藥的日益嚴(yán)重，“后抗菌藥物”時(shí)代可能很快成為現(xiàn)實(shí)。做到合理應(yīng)用抗生素的前提是對(duì)外科感染及感染程度的精準(zhǔn)判斷，為此本研究旨在尋找早期發(fā)現(xiàn)感染、早期精準(zhǔn)判斷嚴(yán)重感染的炎性預(yù)警指標(biāo)。降鈣素原 (Procalcitonin,PCT)是降鈣素的前體物質(zhì)，近些年逐漸成為一種判斷細(xì)菌感染的新型炎性標(biāo)志物，其實(shí)際作用正在被逐步認(rèn)識(shí)，可以用作早期炎性指標(biāo)[1]。對(duì)于嚴(yán)重非特異性外科感染PCT是否具有早期診斷價(jià)值，本研究280例的病例資料分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析隨機(jī)選取我院2018年3月～2020年2月外科收治280例疾病的病例資料，按疾病炎性指標(biāo)檢測(cè)、感染有無以及是否合并全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)分為3組：感染未合并SIRS組100例為常規(guī)組，其中男56例，女44例，年齡22～76歲，平均年齡(50.5±4.2)歲；感染合并SIRS組100例為觀察組，其中男60例，女40例，年齡27～79歲，平均年齡(49.6±5.4)歲；非感染組80例為對(duì)照組，其中男52例，女28例，年齡26～75歲，平均年齡(50.9±5.1)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除發(fā)病時(shí)間>48 h、手術(shù)、孕產(chǎn)婦、真菌感染以及長期使用抗凝藥物病例；排除合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者、凝血功能障礙者、心肺功能不全者、糖尿病、冠心病、血栓性疾病以及精神障礙者、資料缺失者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法及觀察指標(biāo)：記錄3組患者入院24 h、72 h、5～7 d PCT、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞(White blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(Neutrophil，N)以及D-二聚體(D-D)的變化。PCT正常值范圍0～0.05 ng/ml，hs-CRP正常值范圍0～10 mg/L，WBC正常值范圍(4～10)×109/L，N正常值范圍(2～7)×109/L，D-D正常值范圍0～500 μg/L。

1.3SIRS判斷標(biāo)準(zhǔn):①體溫高于38℃或低于36℃；②心率>90次/min；③呼吸頻次>20次/min或 PaCO2<4.3 kPa(32 mm Hg)；④WBC>12×109/L或WBC<4×109/L。以上符合兩項(xiàng)或以上者可診斷為SIRS，對(duì)于SIRS者進(jìn)行血培養(yǎng)并記錄血培養(yǎng)結(jié)果，以陽性及陰性標(biāo)記。

2 結(jié)果

2.1三組患者一般資料比較：三組患者一般資料在性別、年齡等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2三組患者各炎性指標(biāo)及D-D比較：三組患者入院24 h PCT、CRP、WBC、N兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值分別為：PCT(6.26、24.3、11.37)、CRP(32.07、32.41、37.79)、WBC(5.18、12.06、14)、N(9.24、28.9、30.98)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而D-D值兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值分別為150.97、1.15、120.42，觀察組與常規(guī)組及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；常規(guī)組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明在合并SIRS時(shí)也就是感染嚴(yán)重時(shí)D-D值升高具有臨床意義，D-D值升高可能預(yù)示著感染較重，如表2。

三組患者入院72 h PCT、CRP、WBC、N兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值分別：PCT(8.68、16.13、13.69)、CRP(26.44、12.39、27.49)、WBC(2.07、11.49、10.42)、N(4.67、24.29、22.46)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而D-D值兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值為87.5、1.2、77.96，P值為<0.01、>0.05、<0.01,感染合并SIRS時(shí)D-D值升高可持續(xù)72 h，如表3。

三組患者入院5～7 d后CRP、WBC、N兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值分別為：CRP(1.4、0.39、1.66)，WBC(1.21、0.87、1.72)，N(0.59、1.77、1.58)，D-D(1.88、0.39、1.01)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而PCT兩兩比較(常規(guī)組 vs 觀察組、常規(guī)組 vs 對(duì)照組、觀察組 vs 對(duì)照組)t值分別為11.6、0.89、9.59，P值為<0.05、>0.05、<0.05，說明5～7 d后合并SIRS組全身炎性反應(yīng)緩解、其余炎性指標(biāo)恢復(fù)正常后PCT仍維持相對(duì)較高水平，而D-D最終差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，如表4。

表2 三組患者入院24 h各炎性指標(biāo)及D-D變化對(duì)比

表3 三組患者入院72 h各炎性指標(biāo)及D-D變化對(duì)比

表4 三組患者入院5～7 d各炎性指標(biāo)及D-D變化對(duì)比

2.3菌血癥發(fā)生率及ROC曲線:記錄入院24 h存在感染的常規(guī)組及觀察組中菌血癥(血培養(yǎng)陽性)發(fā)生情況，合并SIRS患者中菌血癥發(fā)生率明顯升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.48，P<0.01)，如表5。感染組菌血癥總發(fā)生率為15.5%，而觀察組菌血癥高達(dá)23.0%，二元Logistic回歸分析PCT水平變化對(duì)菌血癥發(fā)生具有顯著影響，EXP(B)(即OR值)=1.643，P<0.01；對(duì)應(yīng)PCT數(shù)據(jù)繪制ROC曲線如圖1，曲線下面積AUC=0.808(95%置信區(qū)間：0.695-0.922，P<0.01),利用約登指數(shù)(Youden′s index)法計(jì)算合并SIRS時(shí)PCT cut off=5.11 ng/ml。

表5 常規(guī)組與觀察組患者菌血癥發(fā)生率[例(%)]

圖1 感染合并SIRS時(shí)PCT水平ROC曲線

3 討論

非特異性外科感染尤其是嚴(yán)重感染常表現(xiàn)為非常復(fù)雜的臨床特征，嚴(yán)重時(shí)容易引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征，甚至急性腎損傷等多器官損傷[2]、多臟器衰竭(MOF)，治療困難，病死率極高。近些年來，盡管臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不斷豐富，醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，器官功能支持技術(shù)也在逐漸提高，嚴(yán)重感染者ICU及住院死亡率依然高達(dá)33.3%、45.9%[3]。因此，嚴(yán)重感染者進(jìn)行早期抗感染等綜合臨床干預(yù)對(duì)于降低其死亡率具有重要的臨床意義。臨床上常以周期較長的細(xì)菌培養(yǎng)來判斷是否為嚴(yán)重感染，常錯(cuò)失精準(zhǔn)治療的窗口期，另外細(xì)菌培養(yǎng)陰性也并不能完全除外嚴(yán)重感染。因此，探索早期特異性較高的臨床檢測(cè)指標(biāo)[1,4]，以減少外科手術(shù)干預(yù)、降低嚴(yán)重并發(fā)癥、改善患者預(yù)后成為當(dāng)務(wù)之急。

降鈣素原是降鈣素的前體物質(zhì)，近些年逐漸成為一種判斷細(xì)菌感染的新型炎性標(biāo)志物，其實(shí)際作用正在逐步被認(rèn)識(shí)，可以用作早期炎性指標(biāo)[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)，PCT與感染所致的全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、膿毒癥、膿毒性休克等全身感染的嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后具有相關(guān)性、具有重要臨床價(jià)值[5-6]。PCT在健康人血清中水平極低，幾乎不能檢測(cè)到，但當(dāng)存在細(xì)菌感染時(shí)PCT水平即明顯升高，因此可以作為細(xì)菌感染性疾病的診斷指標(biāo)之一[5-8]；有研究還認(rèn)為PCT能夠判斷新型冠狀病毒(COVID-19)的嚴(yán)重程度及預(yù)后[9-10]。因此，利用持續(xù)監(jiān)測(cè)降鈣素原的方法能夠幫助臨床醫(yī)生決策抗菌藥物療程是一個(gè)可靠和安全的方法。

研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥感染患者血清PCT水平顯著增高，并且認(rèn)為增高程度越高感染越嚴(yán)重[6]。ICU重癥感染患者大都合并全身炎性反應(yīng)綜合征[3]，臨床中常使用多種樣本(如：血液/痰/唾液/尿液/胃腸液等)培養(yǎng)結(jié)果來綜合判斷是否感染以及感染嚴(yán)重程度，但是樣本培養(yǎng)時(shí)間較長，還有其他干擾因素，導(dǎo)致培養(yǎng)結(jié)果特異性不高、敏感性低，甚至出現(xiàn)假陰性結(jié)果，導(dǎo)致其很難指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥，患者容易出現(xiàn)嚴(yán)重感染、多器官損傷，死亡率升高。Assicot等第一次報(bào)道了PCT與感染的關(guān)系，認(rèn)為血清PCT水平與細(xì)菌感染具有正相關(guān)性，在非細(xì)菌感染中血清PCT水平無明顯變化[11]，這一發(fā)現(xiàn)為臨床診斷和指導(dǎo)抗生素使用治療全身嚴(yán)重感染或敗血癥提供了理論依據(jù)。PCT的臨床應(yīng)用提高了細(xì)菌性疾病診斷的準(zhǔn)確性，這是一個(gè)具有開拓意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。隨著對(duì)PCT的深入研究，更多的研究證實(shí)PCT在重癥感染和膿毒癥方面具有重要的診斷價(jià)值。Nylen等通過倉鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PCT參與炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[12]；而另一組健康動(dòng)物對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)相同模型預(yù)后良好，認(rèn)為PCT并不是參與炎性反應(yīng)的始動(dòng)因子，而是放大了炎性反應(yīng)。另有研究表明，PCT在重癥感染合并SIRS患者中水平升高，尤其是在SIRS合并有全身癥狀者顯著升高，而在非細(xì)菌感染性疾病及病毒感染疾病中PCT表現(xiàn)為不增加或者增加不明顯[13-14]，這有助于鑒別臨床感染類型。

感染性炎性指標(biāo)較多，均無顯著的特異性及敏感性。研究表明[15]，降鈣素原對(duì)細(xì)菌性診斷價(jià)值優(yōu)于CRP，認(rèn)為PCT水平可以部分反映病情的嚴(yán)重程度；但也有研究[16]在判斷細(xì)菌性和病毒性腦膜炎的生物標(biāo)記指標(biāo)的研究中指出PCT并不是很強(qiáng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，部分研究[17]則認(rèn)為血清PCT的增加與慢性阻塞性肺病加重期較長的住院時(shí)間有關(guān)，而COPD加劇是由不同的感染性病原體引起的，并認(rèn)為PCT作為判斷細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物尚需臨床進(jìn)一步的研究證實(shí)。另外，有報(bào)道高PCT水平患者無感染癥狀，糖尿病患者血清PCT升高，但患者本身為非感染證據(jù)[18]，PCT可能受到高血糖的影響。因此，在肯定PCT價(jià)值的同時(shí)，也要認(rèn)識(shí)其局限性，聯(lián)合其他炎性指標(biāo)綜合判斷感染性及嚴(yán)重性，提高診斷特異性及敏感性具有重要臨床意義?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)[19]尿組織金屬蛋白酶-2抑制劑和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7產(chǎn)物([TIMP-2]×[IGFBP7])聯(lián)合血清降鈣素原，可以預(yù)測(cè)和評(píng)估膿毒癥和非膿毒癥危重患者的短期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCT聯(lián)合其他炎性指標(biāo)能夠提高感染診斷率及判斷嚴(yán)重程度。感染性疾病中PCT、hs-CRP、WBC、N以及D-二聚體均明顯升高，對(duì)于疾病感染具有診斷價(jià)值，而在重癥感染中WBC、N價(jià)值不能體現(xiàn)，PCT聯(lián)合hs-CRP等能早期預(yù)警嚴(yán)重感染，二元Logistic回歸分析PCT水平變化對(duì)菌血癥發(fā)生具有顯著影響，PCT≥5.11 ng/ml時(shí)患者血培養(yǎng)陽性率增加，出現(xiàn)菌血癥概率明顯升高，多需要更換更高級(jí)別抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗生素。在非細(xì)菌感染患者中PCT并不升高，經(jīng)過治療5～7 d后合并SIRS組全身炎性反應(yīng)緩解、其余炎性指標(biāo)恢復(fù)正常后PCT仍維持相對(duì)較高水平，說明在重癥感染患者中PCT高水平持續(xù)時(shí)間較長。研究還發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在重癥感染患者中明顯升高，相對(duì)輕癥感染具有差異性，hs-CRP、WBC、N等恢復(fù)正常后D-二聚體也恢復(fù)正常，可以作為嚴(yán)重感染的一個(gè)參考指標(biāo)，聯(lián)合PCT、hs-CRP等將提高嚴(yán)重感染炎性指標(biāo)的敏感性，但其原理尚不能明確。D-二聚體在臨床主要檢測(cè)纖維蛋白溶解功能，推測(cè)嚴(yán)重感染導(dǎo)致部分臟器功能不全、凝血功能障礙，誘發(fā)纖維蛋白溶解活動(dòng)增加，D-二聚體升高。因此，D-二聚體作為嚴(yán)重感染的間接指標(biāo)尚需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，外科感染的診治以及嚴(yán)重程度判斷始終是外科臨床的難點(diǎn)，獲得重癥感染的早期預(yù)警、早期精準(zhǔn)治療、降低致死性并發(fā)癥，敏感的炎性指標(biāo)尤為重要。目前尚無一種炎性指標(biāo)能單獨(dú)早期判斷感染嚴(yán)重程度，將PCT、hs-CRP等聯(lián)合應(yīng)用具有重要臨床指導(dǎo)意義，也能在合理應(yīng)用抗生素的原則中提供理論指導(dǎo)。