唐清清，葉金輝，唐慧妍，黃明英，余健，莫月媚

（肇慶市第一人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526000）

非小細胞肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤，腺癌以及鱗癌是其主要的病理類型［1］。由于早期肺癌癥狀的隱匿性，導致大部分非小細胞肺癌患者在疾病確診時已經(jīng)處于晚期，喪失手術(shù)治療機會，因此化療成為非小細胞肺癌患者的重要治療方式?？鼓[瘤血管生成已成為腫瘤靶向治療的重要靶點之一。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是由我國自主研發(fā)的一種可以抑制血管形成以及降低腫瘤血供的新型藥物，能夠發(fā)揮抗血管生成等抗腫瘤效應。本研究采用回顧性分析方法，探討恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2016 年6 月至2020 年6 月收治的ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床資料。納入標準：①病理學檢查確診為非小細胞肺癌（腺癌或鱗癌），臨床分期ⅢB～Ⅳ期，無驅(qū)動基因或未能明確是否有驅(qū)動基因；②一線初治患者；③PS 評分≤2 分者；④接受含鉑雙藥方案化療或者恩度聯(lián)合含鉑雙藥化療至少2 周期；⑤至少有一處可測量的病灶。排除標準：①同時存在其他惡性腫瘤者；②有未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；③有重要臟器功能不全、嚴重心臟病、未控制的慢性疾病等不能耐受化療者；④存在未被控制的感染、血栓形成、出血風險者；⑤同期放療者。以年齡、性別、分期、病理類型為配對因素進行1 ∶1 個體匹配，化療組予以含鉑雙藥化療，聯(lián)合組予以重組人血管內(nèi)皮抑素（持續(xù)靜脈泵注）聯(lián)合化療。聯(lián)合組與化療組患者中，男性依次為23 例、24 例，女性依次為14 例、13 例；平均年齡依次為（53.96±4.37）歲、（54.09±4.42）歲；病理類型依次為鱗癌16 例、17 例，腺癌21 例、20 例；臨床分期依次為ⅢB 期11 例、12 例，Ⅳ期26例、25 例。兩組的一般資料無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05）。

1.2 治療方法兩組患者在治療前后均完善心電圖、肝腎功能、心臟彩超、血常規(guī)、胸腹CT、頭顱MR、骨掃描等檢查?；熃M予以含鉑雙藥方案化療，包括：培美曲塞（500 mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；紫杉醇（175mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；吉西他濱（1 000 mg／m2）第1、第8 天給藥＋順鉑（75～80 mg／m2）分三天給藥，每21 天為1 周期。聯(lián)合組在接受 化療（化療方案與化療組相同）的同時，予以重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度15 mg／3 mL，山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088）治療，恩度使用劑量15 mg／m2，持續(xù)靜脈泵入24小時，連續(xù)給藥7 天，休息兩周，每21 天為1 周期。每2 周期治療后復查CT 或MRI，評價治療效果，記錄治療的不良反應。在患者化療期間給予營養(yǎng)支持以及止吐等對癥干預措施。

1.3 觀察指標療效判定根據(jù)WHO 實體瘤評價標準［2］，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＞50%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＜50%或增加＜25%；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積增加＞25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^緩解率（ORR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）／總例數(shù)× 100%，疾病控制率（DCR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）／總例數(shù)× 100%。不良反應分級標準參照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用不良反應術(shù)語標準（CTCAE）4.0 版本。疾病進展時間（TTP）：入組后第一次化療至腫瘤進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)± 標準差（x± s）表示，采用t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效聯(lián)合組的ORR、DCR 均高于化療組，中位疾病進展時間（mTTP）優(yōu)于化療組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的近期治療效果比較 ［n，n（%）］

2.2 兩組的不良反應發(fā)生率比較除白細胞減少出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應外，其他不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間兩組均未出現(xiàn)粒缺發(fā)熱、出血、高血壓未控等嚴重不良反應。兩組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組的不良反應發(fā)生率比較

3 討論

目前，針對無驅(qū)動基因的晚期非小細胞肺癌，化療仍是最主要的治療手段，但單純化療治療效果不高，患者滿意度較低。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是我國自行研制的抗腫瘤血管生成藥物，研究［3］顯示恩度是一種泛靶點的抗腫瘤血管靶向藥物，針對腫瘤血管生成的多條信號通路有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用，目前已經(jīng)明確的靶點主要包括VEGF、MMP、整合素家族、FGF、PDGF、核仁素等。恩度可協(xié)同化療，通過不同的抗腫瘤作用機制，殺傷腫瘤細胞，提高療效；另外，還可選擇性地對腫瘤血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生靶控作用，對正常細胞無明顯不利影響，因此不會顯著增加不良反應。

2005 年的一項Ⅲ期多中心、隨機對照臨床研究［4］顯示，恩度聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（NP）方案能明顯改善晚期非小細胞肺癌的有效率（RR）及中位疾病進展時間（mTTP），且安全性較高。該研究［4］表明，雖然恩度聯(lián)合化療提高了療效，但傳統(tǒng)14 天靜脈滴注的治療方式增加患者住院時間，限制了恩度在臨床上的應用。本研究納入了74 例無驅(qū)動基因或驅(qū)動基因不明的初治晚期非小細胞肺癌患者，化療組予以常規(guī)化療，聯(lián)合組予以恩度（持續(xù)靜脈泵注）聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于化療組，mTTP 顯著優(yōu)于化療組（P ＜0.05）；聯(lián)合組的ORR 及mTTP 與上述Ⅲ期臨床研究相似，提示恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療可提高近期療效，并且療效可能不差于傳統(tǒng)給藥方式。有研究［5］表明，靜脈泵注較傳統(tǒng)給藥方式，可提高療效。本研究中，聯(lián)合組與化療組的不良反應發(fā)生率無顯著差異，表明恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療未顯著增加不良反應。

綜上，恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可改善近期療效，不會顯著增加不良反應，安全性較高。