杜 莉

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是在糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)生的心肌功能失調(diào)，獨立于如冠心病、高血壓性心臟病、瓣膜性心臟病導(dǎo)致的心功能障礙。高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞代謝異常、組織氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能紊亂等，并引起心肌損傷，出現(xiàn)心功能不全。糖尿病可獨立預(yù)測心力衰竭，排除其他心臟疾患后，糖尿病充血性心力衰竭風(fēng)險仍增加4～5倍[1]。糖尿病心肌病可獨立于其他心臟疾病而發(fā)生心肌疾病，造成心功能下降，早期心肌細(xì)胞代謝紊亂，但未引起心肌收縮功能下降；中期心肌細(xì)胞凋亡增加，左心室內(nèi)徑輕度增大及舒張功能收損，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降；晚期以收縮期及舒張期功能明顯受損、微血管受損及心臟自主神經(jīng)病變?yōu)樘卣鱗2]。從細(xì)胞學(xué)水平分析研究表明，糖尿病病人能量代謝紊亂，導(dǎo)致糖攝取及氧化降低脂肪酸的攝取及氧化升高，在DCM中葡萄糖利用受損，糖酵解減少，丙酮酸氧化減少[3]，該類病人多存在胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)了DCM的進(jìn)展。有報道顯示L型鈣通道密度降低、肌醇三磷酸受體功能受損[4-5]鈉鈣交換體活性水平下調(diào)、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放等[6-7]導(dǎo)致鈣超載。DCM的心肌細(xì)胞過渡表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加[8]，鈣穩(wěn)態(tài)被打破，引起心肌收縮及舒張功能異常。從組織學(xué)水平研究顯示，DCM病人心肌組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)過度表達(dá)，促進(jìn)了心臟炎癥、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化，進(jìn)一步加重了心肌結(jié)構(gòu)和功能的受損[9]。血管周圍及血管壁的纖維化程度較心肌組織更重，血管纖維化膠原堆積導(dǎo)致心肌血管損傷[10]。DCM病人因糖代謝異常，導(dǎo)致自主神經(jīng)能量來源受損，交感強(qiáng)化至心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化[11]，同時刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴溜、心肌纖維化和氧化應(yīng)激增強(qiáng)引起心肌受損[12]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，進(jìn)而使利鈉肽水平升高，促進(jìn)排鈉、排水、擴(kuò)張血管、抑制交感系統(tǒng)活性延緩心肌重構(gòu)，提高心肌收縮力，降低心肌細(xì)胞的炎性因子活性。本研究觀察口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片對DCM心力衰竭病人心肌重構(gòu)及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院心內(nèi)科2018年1月—2018年6月確診的60例DCM心力衰竭病人，且美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級。用信封抽簽方法隨機(jī)分為兩組，觀察組30例，男16例，女14例；年齡61～75(67±5)歲；心功能Ⅱ級13例，Ⅲ級17例。對照組30例，男17例，女13例；年齡63～76(68±5)歲；心功能Ⅱ級14例，Ⅲ級16例。兩組一般資料等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施，病人自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)版》診斷標(biāo)準(zhǔn)[糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血糖≥7 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L]，且已經(jīng)確診糖尿病10年以上者；②符合美國紐約心臟病協(xié)會心功能Ⅱ級、Ⅲ級標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)臨床檢查無其他心臟疾病史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對本研究使用藥物有變態(tài)反應(yīng)者；凝血功能異常者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者。

1.4 治療方法 所有病人以常規(guī)抗心力衰竭治療為基礎(chǔ)，包括利尿劑、美托洛爾(倍他樂克)、抗血小板聚集藥物、擴(kuò)血管藥物、強(qiáng)心劑等治療。對照組同時加用鹽酸貝那普利片(國藥準(zhǔn)字H20030514，北京諾華制藥有限公司)5 ～15 mg口服，每日1次。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(進(jìn)口藥品注冊標(biāo)JX20150417，生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Stein AG)初始劑量50 mg口服，每日1次，逐步增加至200 mg每日1次。兩組均觀察6個月。

1.5 觀察指標(biāo) 兩組治療前及治療后6個月檢測心功能指標(biāo)及炎性因子水平。采用美國GEVivid7型彩超儀，探頭頻率2.5～3.5 MHz，用辛普森法探查心尖部四腔切面圖測定左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、LVEF。采用酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)檢測血清白介素-33(IL-33)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能比較 兩組治療前LVESV、LVEDV、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后6個月LVESV、LVEDV較治療前降低，LVEF升高(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組血清IL-33、TNF-α水平比較 兩組治療前血清IL-33、TNF-α比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個月后與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IL-33、TNF-α比較(±s) 單位：ng/L

3 討 論

20世紀(jì)90年代，人們就已經(jīng)認(rèn)識到心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是心臟重構(gòu)，而且心臟重構(gòu)貫穿了心力衰竭發(fā)生發(fā)展的始終，也是決定心功能及其預(yù)后的主要因素之一。有研究顯示反映心臟重構(gòu)的重要參數(shù)LVEDV與病人死亡或心力衰竭住院風(fēng)險存在正相關(guān)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是心力衰竭治療的一大目標(biāo)，是減少再住院率及降低死亡率的重要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，效果甚至優(yōu)于經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。既往認(rèn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)的過度激活是心臟重構(gòu)的病理基礎(chǔ)，近年來，發(fā)現(xiàn)利鈉肽系統(tǒng)在心室重構(gòu)中也起著不可忽視的作用，臨床研究表明，利鈉肽除了能控制血壓和血容量之外，還能發(fā)揮強(qiáng)大的抗心肌肥大和抗心肌纖維化效應(yīng)。IL-33是在2005年發(fā)現(xiàn)的IL-1家族新成員，可作為核內(nèi)定位的分子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，又可被分泌到細(xì)胞外起到細(xì)胞因子的作用，與許多疾病如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病等密切相關(guān)，它可以在多種細(xì)胞和組織中表達(dá)，但最主要的是在基質(zhì)細(xì)胞中，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，IL-33與其特異性受體ST2結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，IL-33是一個具有雙重作用的細(xì)胞因子，既可以作為核因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄，也可以作為傳統(tǒng)的細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，根據(jù)微環(huán)境和激活下游細(xì)胞因子，IL-33既可以表現(xiàn)為促炎作用又可以表現(xiàn)為抗炎癥作用，IL-33對肥胖、糖代謝異常以及心血管疾病有相關(guān)作用。TNF-α介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡具有雙向效應(yīng)，可以通過重要的三條凋亡途徑促心肌細(xì)胞凋亡，同時也可通過核因子-κB、AKT等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡，最終效應(yīng)取決于局部心肌中TNF-α的濃度，TNF-α介導(dǎo)的這些重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其在心肌損傷中的發(fā)揮作用。

本研究觀察DCM心力衰竭病人口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片對心肌重構(gòu)及炎性因子的影響，結(jié)果顯示觀察組與對照組治療6個月后心功能指標(biāo)明顯趨好，觀察組較對照組LVESV、LVEDV均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)；觀察組L-33、TNF-α較對照組下降(P<0.05)。沙庫巴曲纈沙坦鈉片能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，經(jīng)口服給藥可抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，進(jìn)而使利鈉肽水平提高，促進(jìn)排鈉排水、擴(kuò)張血管、抑制交感系統(tǒng)活性，延緩心肌重構(gòu)，提高心肌收縮力，降低心肌細(xì)胞的炎性因子活性。沙庫巴曲纈沙坦鈉片具有獨特的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠更全面地干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)一步恢復(fù)神經(jīng)體液平衡。沙庫巴曲纈沙坦鈉片包括沙庫巴曲與纈沙坦兩種成分，沙庫巴曲在人體內(nèi)可代謝為 LBQ657，LBQ657 通過抑制腦啡肽酶，能上調(diào)利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素水平，發(fā)揮利鈉利尿、擴(kuò)張血管降低血壓、抑制交感神經(jīng)張力、降低醛固酮水平、抑制心肌纖維化及心肌肥大等作用。但抑制腦啡肽酶同時會升高血管緊張素Ⅱ濃度，引起血管收縮，抵消利鈉肽等物質(zhì)的血管舒張作用，聯(lián)用纈沙坦可很好地解決上述問題。此外，纈沙坦還具有抑制交感神經(jīng)、降低醛固酮水平、抑制心肌纖維化的作用。 沙庫巴曲調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，而纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，兩者結(jié)合能更好地發(fā)揮有益作用，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

對DCM心力衰竭病人足量應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療可以改善心臟功能及抗心肌重構(gòu)的作用，為DCM心力衰竭病人的治療提供了新的方向。本研究不足之處有，為小樣本、單中心研究，且觀察時間僅6個月，因此，遠(yuǎn)期療效有待今后開展大樣本、隨機(jī)對照研究加以進(jìn)一步證實。