吳玉梅

(六安市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 六安 237000)

糖尿病患者常因機(jī)體代謝紊亂而處于微炎癥、高氧化應(yīng)激狀態(tài)，引發(fā)腎纖維化、腎小球硬化等，甚至發(fā)展成糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)[1-2]。DKD早期無明顯癥狀，患者察覺異常時(shí)往往已發(fā)展至中晚期，增加了臨床控制難度和患者生理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，應(yīng)在DKD早期進(jìn)行有效診斷和積極干預(yù)。臨床常以西藥控制病情，如厄貝沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑，被證實(shí)在具降壓作用的同時(shí)還有抗炎效果，可使DKD患者腎臟獲益[4]。但單純西藥治療易因作用靶點(diǎn)、機(jī)制單一而出現(xiàn)療效“瓶頸”，且DKD為慢性病，患者需長期用藥，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，依從性逐漸降低，臨床應(yīng)用受限。而中醫(yī)藥藥效平和、毒副作用較小。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療DKD逐漸受到重視[5]。中醫(yī)認(rèn)為，DKD其癥與“腎消”“水腫”“尿濁”等證相合，以腎絡(luò)淤阻、痰濕蘊(yùn)結(jié)、氣虛血瘀為主要病機(jī)，應(yīng)以祛風(fēng)除濕、補(bǔ)氣通絡(luò)為基本治則[6]。本研究以祛風(fēng)通絡(luò)方用于早期DKD患者治療中，探討其臨床療效及對(duì)患者腎功能、腎纖維化等生化指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2020年12月六安市人民醫(yī)院收治的早期DKD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，符合早期DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)大于7.0%，24 h尿蛋白排泄率(24 h urine albumin excretion rate，24 h UAER)為30～300 mg/24 h，腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)超過60 mL/min/1.73 m2；(2)年齡18～75歲；(3)血壓低于160/100 mmHg；(4)近2個(gè)月內(nèi)未接受過其他DKD相關(guān)治療；(5)治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)因腎外傷、泌尿系結(jié)石、腎炎等其他原因?qū)е履I損傷者；(4)合并嚴(yán)重心、肺、肝功能障礙或急性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；(5)合并嚴(yán)重精神疾病或智力障礙者；(6)對(duì)本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。共入組100例患者，以接受厄貝沙坦治療的50例患者為對(duì)照組，以接受祛風(fēng)通絡(luò)方聯(lián)合厄貝沙坦治療的50例患者為觀察組。兩組一般資料均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均予以糖尿病基礎(chǔ)治療，注射胰島素或口服降糖藥物，控制HbA1c低于7%(老年患者為7%～9%)；行低鹽、低脂肪、低膽固醇、低蛋白飲食，控制血壓、血脂；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組予以厄貝沙坦片(0.15 g，賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171089)治療，0.15 g/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加祛風(fēng)通絡(luò)方治療，祛風(fēng)通絡(luò)湯由六安市人民醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制，400 mL/劑，每日1劑，早晚分服。祛風(fēng)通絡(luò)湯方的組成為：穿山龍30 g、黃芪30 g、牛蒡子20 g、烏梢蛇15 g、海風(fēng)藤15 g、防風(fēng)15 g、蠶砂12 g、桑寄生10 g、甘草6 g。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后對(duì)兩組的下述指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定、檢測(cè)。(1)中醫(yī)證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，觀察神疲乏力、面色晦暗、肢體浮腫、五心煩熱、口干咽燥、腰肌酸痛等癥狀，并按癥狀無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，舌脈舌苔是否白膩、有無暗淡或淤點(diǎn)分別記1、0分，總分0～20分，評(píng)分越高表明臨床癥狀越嚴(yán)重；(2)血糖水平：空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、HbA1c；(3)腎功能：24 h UAER、eGFR、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)；(4)腎纖維化指標(biāo)：層黏蛋白(laminin，LN)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，CⅣ)；(5)其他血清學(xué)指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平；(6)不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)療效進(jìn)行三級(jí)評(píng)價(jià)。顯效：臨床癥狀完全或顯著緩解，中醫(yī)證候積分減少≥70%，腎功能正常；有效：臨床癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候積分減少30%～69%，腎功能正常；無效：臨床癥狀無明顯緩解或加重，中醫(yī)證候積分減少<30%。臨床總有效例數(shù)為顯效加有效例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率為92.00%(46/50)，高于對(duì)照組的78.00%(39/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分、血糖水平

治療前，兩組中醫(yī)證候積分、血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分及FPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；且與對(duì)照組相比，觀察組中醫(yī)證候積分、HbA1c水平均明顯更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血糖水平比較

2.3 腎功能指標(biāo)比較

兩組治療前腎功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后24 h UAER均明顯降低(P<0.05)，且觀察組24 h UAER較對(duì)照組更低(P<0.05)。治療后，兩組eGFR在有一定升高，Scr、BUN水平有一定下降，但與治療前比較均無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組eGFR及Scr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.4 腎纖維化指標(biāo)

治療前，兩組腎纖維化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；且觀察組血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腎纖維化指標(biāo)比較

2.5 其他血清學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均明顯降低(P<0.05)；且與對(duì)照組相比，觀察組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平比較

2.6 安全性評(píng)價(jià)

兩組均未發(fā)生因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。觀察組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.00%(6/50)，對(duì)照組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.00%(8/50)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

DKD是糖尿病患者最常見、危害性最重的微血管并發(fā)癥。厄貝沙坦不僅可通過降低血壓來逆轉(zhuǎn)早期DKD的腎小球高濾過狀態(tài)，還可通過拮抗AngⅡ來舒張動(dòng)脈、降低腎小球內(nèi)壓，從而改善腎血流動(dòng)力學(xué)，降低尿蛋白排泄量，其抗炎作用也可緩解腎功能損傷，從多種途徑使DKD患者腎臟獲益[9]。與常規(guī)降壓藥物相比，厄貝沙坦在腎功能保護(hù)上更具優(yōu)勢(shì)。本研究在常規(guī)控糖治療的基礎(chǔ)上增用厄貝沙貝治療，結(jié)果顯示，兩組治療后中醫(yī)證候、血糖水平、腎功能均有明顯改善。但厄貝沙坦的應(yīng)用也存在著潛在的肝損傷，且不良反應(yīng)雖輕微但較為多發(fā)，易影響患者的治療依從性[10]。中藥復(fù)方因具多靶點(diǎn)、多機(jī)制、整體效應(yīng)等特點(diǎn)在DKD防治中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)認(rèn)為，DKD其癥與“腎消”“水腫”“尿濁”等證相合，其病在腎，因長久消渴，燥熱之邪損傷陰陽之氣，造成腎元虧虛不固，精氣下泄，致使水濕不利、氣化不行，氣虛血瘀、痰濕蘊(yùn)結(jié)日久，而淤阻腎絡(luò)，阻滯三焦、衰敗腎陽，現(xiàn)浮腫、尿濁之癥，多與情志失調(diào)、飲食不節(jié)、稟賦不足等關(guān)系密切，為本虛標(biāo)實(shí)之癥，應(yīng)以祛風(fēng)除濕、補(bǔ)氣通絡(luò)為基本治則[11]。為促進(jìn)DKD患者康復(fù)，本研究對(duì)觀察組增用祛風(fēng)通絡(luò)湯治療，其方中重用黃芪，可補(bǔ)氣固表、托毒排膿、利尿生??；穿山龍可祛風(fēng)除濕、疏經(jīng)通絡(luò)；牛蒡子具疏散風(fēng)熱、解毒消腫之功效；烏梢蛇、海風(fēng)藤、防風(fēng)可祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痙攣；蠶砂可祛風(fēng)除濕止痛；桑寄生可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；甘草可調(diào)和諸藥并緩解其性；全方共奏固腎補(bǔ)氣、祛風(fēng)除濕、疏經(jīng)通絡(luò)、利水消腫之功效。黃芪可通過調(diào)節(jié)機(jī)體蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)、擴(kuò)張全身動(dòng)脈血管、利尿等多種途徑發(fā)揮改善腎臟微循環(huán)、保護(hù)腎組織、改善腎功能的作用[12]，黃芪多糖也可保護(hù)腎小球基底膜電荷、機(jī)械屏障，減輕、消除尿微量蛋白[13]；牛蒡子中富含的牛蒡子總木脂素、牛蒡子苷不僅具有降血糖作用，還可通過抑制細(xì)胞因子TGF-β1、CTGF的表達(dá)、抑制醛糖還原酶(aldosereductase，AR)通路等來減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善腎功能，用于防治糖尿病腎病[14-15]。由此可見，祛風(fēng)通絡(luò)方可從多角度、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用從而增強(qiáng)對(duì)早期DKD患者療效。本研究顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療后臨床總有效率明顯更高，中醫(yī)證候積分及HbA1c、24 h UAER水平均明顯更低，表明祛風(fēng)通絡(luò)方可明顯增強(qiáng)早期DKD療效，有效控制血糖，保護(hù)腎功能，改善患者臨床癥狀。但本研究中兩組治療后eGFR及Scr、BUN水平均無明顯改變，與王玲[16]研究結(jié)果稍有出入，這可能與研究樣本選擇范圍不一致有關(guān)。本研究選取的是早期DKD患者，其腎臟損傷較輕，早期功能較為正常，而王玲等選取的DKD患者范圍更廣，患者腎損傷較重，藥物對(duì)腎功能改善更顯著。

腎纖維化幾乎是所有慢性腎臟疾病進(jìn)展至后期的病理學(xué)特征，其持續(xù)形成和發(fā)展將導(dǎo)致腎功能惡化。腎實(shí)質(zhì)硬化、膠原沉淀聚積等均與腎纖維化密切相關(guān)。LN為細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的重要組分，在正常狀態(tài)時(shí)與PCⅢ的降解及合成處于動(dòng)態(tài)平衡，而DKD患者因機(jī)體長期處于高糖狀態(tài)將促進(jìn)蛋白質(zhì)基化，破壞腎小球基底膜結(jié)構(gòu)，打破這種平衡，使CⅣ被大量分解釋放[17]；CTGF則可促進(jìn)形成ECM、成纖維細(xì)胞增殖，在腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化的發(fā)展中作用重要[18]。本研究中，觀察組治療后血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均低于對(duì)照組，提示祛風(fēng)通絡(luò)湯可有效延緩腎纖維化發(fā)展，減緩DKD病情進(jìn)展。這可歸功于祛風(fēng)通絡(luò)湯的功效，祛風(fēng)通絡(luò)方[19]或固本通絡(luò)方[20]可通過減少ECM聚集、抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)增殖、提高基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達(dá)、促進(jìn)ECM降解、抑制TGF-β1表達(dá)等途徑阻滯腎纖維化病變。

TNF-α作為炎癥因子，其持續(xù)高表達(dá)將增強(qiáng)腎微血管的擴(kuò)張，使細(xì)胞通透性增強(qiáng)，加重炎癥反應(yīng)和腎損傷；TGF-β1則被認(rèn)為是DKD進(jìn)展的主要介導(dǎo)因子，其最重要的作用是抑制MMPs、TIMP-1表達(dá)，直接影響ECM的合成[21]。而ECM的大量堆積則是DKD的重要病理表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均較對(duì)照組明顯更低，提示祛風(fēng)通絡(luò)湯可有效降低DKD患者血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平，這可能是其發(fā)揮增強(qiáng)療效、腎功能保護(hù)、延緩腎纖維化的作用機(jī)制之一。另外，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，表明在DKD患者使用厄貝沙坦治療的基礎(chǔ)上增加祛風(fēng)通絡(luò)方治療未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，中西藥聯(lián)合使用安全性較良好。

綜上所述，祛風(fēng)通絡(luò)方可明顯增強(qiáng)厄貝沙坦治療在早期DKD患者的臨床療效，改善患者臨床癥狀，保護(hù)腎功能，延緩腎纖維化，且安全性較高，下調(diào)血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平可能是其機(jī)制之一。