吳玉梅

(六安市人民醫(yī)院內分泌科，安徽 六安 237000)

糖尿病患者常因機體代謝紊亂而處于微炎癥、高氧化應激狀態(tài)，引發(fā)腎纖維化、腎小球硬化等，甚至發(fā)展成糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)[1-2]。DKD早期無明顯癥狀，患者察覺異常時往往已發(fā)展至中晚期，增加了臨床控制難度和患者生理、經濟負擔[3]。因此，應在DKD早期進行有效診斷和積極干預。臨床常以西藥控制病情，如厄貝沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑，被證實在具降壓作用的同時還有抗炎效果，可使DKD患者腎臟獲益[4]。但單純西藥治療易因作用靶點、機制單一而出現療效“瓶頸”，且DKD為慢性病，患者需長期用藥，易出現不良反應，依從性逐漸降低，臨床應用受限。而中醫(yī)藥藥效平和、毒副作用較小。因此，中西醫(yī)聯合治療DKD逐漸受到重視[5]。中醫(yī)認為，DKD其癥與“腎消”“水腫”“尿濁”等證相合，以腎絡淤阻、痰濕蘊結、氣虛血瘀為主要病機，應以祛風除濕、補氣通絡為基本治則[6]。本研究以祛風通絡方用于早期DKD患者治療中，探討其臨床療效及對患者腎功能、腎纖維化等生化指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2020年12月六安市人民醫(yī)院收治的早期DKD患者的臨床資料。納入標準：(1)既往確診為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，符合早期DKD診斷標準[7]：糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)大于7.0%，24 h尿蛋白排泄率(24 h urine albumin excretion rate，24 h UAER)為30～300 mg/24 h，腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)超過60 mL/min/1.73 m2；(2)年齡18～75歲；(3)血壓低于160/100 mmHg；(4)近2個月內未接受過其他DKD相關治療；(5)治療依從性好。排除標準：(1)存在酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)因腎外傷、泌尿系結石、腎炎等其他原因導致腎損傷者；(4)合并嚴重心、肺、肝功能障礙或急性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；(5)合并嚴重精神疾病或智力障礙者；(6)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。共入組100例患者，以接受厄貝沙坦治療的50例患者為對照組，以接受祛風通絡方聯合厄貝沙坦治療的50例患者為觀察組。兩組一般資料均衡，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均予以糖尿病基礎治療，注射胰島素或口服降糖藥物，控制HbA1c低于7%(老年患者為7%～9%)；行低鹽、低脂肪、低膽固醇、低蛋白飲食，控制血壓、血脂；適當運動。對照組予以厄貝沙坦片(0.15 g，賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：J20171089)治療，0.15 g/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上增加祛風通絡方治療，祛風通絡湯由六安市人民醫(yī)院煎藥室統一煎制，400 mL/劑，每日1劑，早晚分服。祛風通絡湯方的組成為：穿山龍30 g、黃芪30 g、牛蒡子20 g、烏梢蛇15 g、海風藤15 g、防風15 g、蠶砂12 g、桑寄生10 g、甘草6 g。兩組均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

于治療前后對兩組的下述指標進行評定、檢測。(1)中醫(yī)證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，觀察神疲乏力、面色晦暗、肢體浮腫、五心煩熱、口干咽燥、腰肌酸痛等癥狀，并按癥狀無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，舌脈舌苔是否白膩、有無暗淡或淤點分別記1、0分，總分0～20分，評分越高表明臨床癥狀越嚴重；(2)血糖水平：空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、HbA1c；(3)腎功能：24 h UAER、eGFR、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)；(4)腎纖維化指標：層黏蛋白(laminin，LN)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，CⅣ)；(5)其他血清學指標：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平；(6)不良反應：記錄兩組治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評價

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]對療效進行三級評價。顯效：臨床癥狀完全或顯著緩解，中醫(yī)證候積分減少≥70%，腎功能正常；有效：臨床癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候積分減少30%～69%，腎功能正常；無效：臨床癥狀無明顯緩解或加重，中醫(yī)證候積分減少<30%。臨床總有效例數為顯效加有效例數。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率為92.00%(46/50)，高于對照組的78.00%(39/50)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分、血糖水平

治療前，兩組中醫(yī)證候積分、血糖水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分及FPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組中醫(yī)證候積分、HbA1c水平均明顯更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血糖水平比較

2.3 腎功能指標比較

兩組治療前腎功能指標水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后24 h UAER均明顯降低(P<0.05)，且觀察組24 h UAER較對照組更低(P<0.05)。治療后，兩組eGFR在有一定升高，Scr、BUN水平有一定下降，但與治療前比較均無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組eGFR及Scr、BUN水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組腎功能指標比較

2.4 腎纖維化指標

治療前，兩組腎纖維化指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；且觀察組血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腎纖維化指標比較

2.5 其他血清學指標

治療前，兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均明顯降低(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均明顯更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平比較

2.6 安全性評價

兩組均未發(fā)生因嚴重藥物不良反應。觀察組患者藥物不良反應總發(fā)生率為12.00%(6/50)，對照組患者藥物不良反應總發(fā)生率為16.00%(8/50)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

DKD是糖尿病患者最常見、危害性最重的微血管并發(fā)癥。厄貝沙坦不僅可通過降低血壓來逆轉早期DKD的腎小球高濾過狀態(tài)，還可通過拮抗AngⅡ來舒張動脈、降低腎小球內壓，從而改善腎血流動力學，降低尿蛋白排泄量，其抗炎作用也可緩解腎功能損傷，從多種途徑使DKD患者腎臟獲益[9]。與常規(guī)降壓藥物相比，厄貝沙坦在腎功能保護上更具優(yōu)勢。本研究在常規(guī)控糖治療的基礎上增用厄貝沙貝治療，結果顯示，兩組治療后中醫(yī)證候、血糖水平、腎功能均有明顯改善。但厄貝沙坦的應用也存在著潛在的肝損傷，且不良反應雖輕微但較為多發(fā)，易影響患者的治療依從性[10]。中藥復方因具多靶點、多機制、整體效應等特點在DKD防治中獨具優(yōu)勢。

中醫(yī)認為，DKD其癥與“腎消”“水腫”“尿濁”等證相合，其病在腎，因長久消渴，燥熱之邪損傷陰陽之氣，造成腎元虧虛不固，精氣下泄，致使水濕不利、氣化不行，氣虛血瘀、痰濕蘊結日久，而淤阻腎絡，阻滯三焦、衰敗腎陽，現浮腫、尿濁之癥，多與情志失調、飲食不節(jié)、稟賦不足等關系密切，為本虛標實之癥，應以祛風除濕、補氣通絡為基本治則[11]。為促進DKD患者康復，本研究對觀察組增用祛風通絡湯治療，其方中重用黃芪，可補氣固表、托毒排膿、利尿生??；穿山龍可祛風除濕、疏經通絡；牛蒡子具疏散風熱、解毒消腫之功效；烏梢蛇、海風藤、防風可祛風濕、通經絡、止痙攣；蠶砂可祛風除濕止痛；桑寄生可補肝腎、強筋骨；甘草可調和諸藥并緩解其性；全方共奏固腎補氣、祛風除濕、疏經通絡、利水消腫之功效。黃芪可通過調節(jié)機體蛋白激酶R樣內質網激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)通路中相關蛋白的表達、擴張全身動脈血管、利尿等多種途徑發(fā)揮改善腎臟微循環(huán)、保護腎組織、改善腎功能的作用[12]，黃芪多糖也可保護腎小球基底膜電荷、機械屏障，減輕、消除尿微量蛋白[13]；牛蒡子中富含的牛蒡子總木脂素、牛蒡子苷不僅具有降血糖作用，還可通過抑制細胞因子TGF-β1、CTGF的表達、抑制醛糖還原酶(aldosereductase，AR)通路等來減輕內皮細胞損傷，改善腎功能，用于防治糖尿病腎病[14-15]。由此可見，祛風通絡方可從多角度、多靶點發(fā)揮作用從而增強對早期DKD患者療效。本研究顯示，與對照組相比，觀察組治療后臨床總有效率明顯更高，中醫(yī)證候積分及HbA1c、24 h UAER水平均明顯更低，表明祛風通絡方可明顯增強早期DKD療效，有效控制血糖，保護腎功能，改善患者臨床癥狀。但本研究中兩組治療后eGFR及Scr、BUN水平均無明顯改變，與王玲[16]研究結果稍有出入，這可能與研究樣本選擇范圍不一致有關。本研究選取的是早期DKD患者，其腎臟損傷較輕，早期功能較為正常，而王玲等選取的DKD患者范圍更廣，患者腎損傷較重，藥物對腎功能改善更顯著。

腎纖維化幾乎是所有慢性腎臟疾病進展至后期的病理學特征，其持續(xù)形成和發(fā)展將導致腎功能惡化。腎實質硬化、膠原沉淀聚積等均與腎纖維化密切相關。LN為細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的重要組分，在正常狀態(tài)時與PCⅢ的降解及合成處于動態(tài)平衡，而DKD患者因機體長期處于高糖狀態(tài)將促進蛋白質基化，破壞腎小球基底膜結構，打破這種平衡，使CⅣ被大量分解釋放[17]；CTGF則可促進形成ECM、成纖維細胞增殖，在腎間質纖維化、腎小球硬化的發(fā)展中作用重要[18]。本研究中，觀察組治療后血清LN、CTGF、PCⅢ、CⅣ水平均低于對照組，提示祛風通絡湯可有效延緩腎纖維化發(fā)展，減緩DKD病情進展。這可歸功于祛風通絡湯的功效，祛風通絡方[19]或固本通絡方[20]可通過減少ECM聚集、抑制α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)增殖、提高基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達、促進ECM降解、抑制TGF-β1表達等途徑阻滯腎纖維化病變。

TNF-α作為炎癥因子，其持續(xù)高表達將增強腎微血管的擴張，使細胞通透性增強，加重炎癥反應和腎損傷；TGF-β1則被認為是DKD進展的主要介導因子，其最重要的作用是抑制MMPs、TIMP-1表達，直接影響ECM的合成[21]。而ECM的大量堆積則是DKD的重要病理表現。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平均較對照組明顯更低，提示祛風通絡湯可有效降低DKD患者血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平，這可能是其發(fā)揮增強療效、腎功能保護、延緩腎纖維化的作用機制之一。另外，兩組藥物不良反應發(fā)生率比較無明顯差異，表明在DKD患者使用厄貝沙坦治療的基礎上增加祛風通絡方治療未增加不良反應的發(fā)生風險，中西藥聯合使用安全性較良好。

綜上所述，祛風通絡方可明顯增強厄貝沙坦治療在早期DKD患者的臨床療效，改善患者臨床癥狀，保護腎功能，延緩腎纖維化，且安全性較高，下調血清TNF-α、TIMP-1、TGF-β1水平可能是其機制之一。