鄒昆 郭萬首 張啟棟 劉沛 黃誠 王衛(wèi)國

摘要 目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5（TCMISS V2.5）研究膝骨關(guān)節(jié)炎中藥熏洗處方的用藥規(guī)律。方法：通過收集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎的處方，輸入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，分析處方中各種中藥的應用頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和新方分析。結(jié)果：對篩選出的372首中藥處方進行分析，應用最多的前3位依次為透骨草、紅花、伸筋草，歸經(jīng)以肝、心、脾、腎經(jīng)為主，藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主，新方組合11條。結(jié)論：中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎以海桐皮湯為主方，治法主要是祛濕散寒、化瘀通絡(luò)，治肝是關(guān)鍵，兼顧心脾腎。

關(guān)鍵詞 膝骨關(guān)節(jié)炎;中藥熏洗;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);關(guān)聯(lián)規(guī)則;歸經(jīng)

Abstract Objective：To analyze the medication rule in herbal fumigation for knee osteoarthritis（KOA）by using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System v2.5（TCMISS v2.5）.Methods：Herbal fumigation prescriptions for KOA from CNKI，VIP，Wanfang and PubMed database from the establishment of the databases to 2019 was collected，then the data entered into TCMISS v2.5.Analyze the frequency of application of various traditional Chinese medicinal in prescriptions，the characteristics and flavors of meridians，association rules and new prescription were analyzed.Results：Based on the analysis of 372 herbal fumigation prescriptions，it was found the top 3 most commonly used were Phryma leptostachya Linn.，F(xiàn)los Carthami，Herba Lycopodii.The meridian tropism were mainly of liver，heart and spleen.The medicinal properties were mainly warm，and flavor were mainly pungent，bitter and sweet，and 11 prescriptions were found.Conclusion：Herbal fumigation for the KOA is mainly used by classic prescription Haitongpi Decoction.The method of treatment is to eliminate cold and dampness，activate blood and resolve stasis and remove obstructions in the meridians.Treating the liver is the first.The second is to take care of the heart，spleen and kidney.

Keywords Knee Osteoarthritis; Chinese medicinal fumigation; Medication rule; Data mining; Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System; Association Rules; Meridian Tropism

中圖分類號：R274.9;R255.6;R684.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.009

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是膝關(guān)節(jié)的退行性疾病，其主要癥狀是疼痛、活動受限、關(guān)節(jié)畸形[1]。國內(nèi)癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率是8.1%，女性（10.3%）高于男性（5.7%），且與年齡正相關(guān)，與經(jīng)濟水平、文化程度負相關(guān)[2]。此外，存在地域性差異，西南地區(qū)患病率最高（13.7%），其次西北部（10.8%），中南部（7.8%），東北部（7.0%），最低的是東部（5.5%）和北部（5.4%）。中醫(yī)藥治療KOA的方法包括：針灸、推拿、中藥內(nèi)服和熏洗[3]。中藥熏洗療法歷史悠久，最早見于《五十二病方》，在治療KOA上發(fā)揮著重要作用，能有效緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[4-5]。由于中醫(yī)文獻數(shù)據(jù)的快速積累，治療KOA的中藥熏洗處方眾多，有必要對這些中藥處方進行用藥規(guī)律總結(jié)[6]，本研究通過收集整理公開發(fā)表的治療KOA的中藥熏洗處方，應用中醫(yī)傳承輔助平臺進行數(shù)據(jù)挖掘，旨在總結(jié)中藥熏洗治療KOA用藥規(guī)律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 來源于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed數(shù)據(jù)庫的文獻中治療KOA的中藥熏洗方。

1.2 檢索策略 時間限定：從建庫至2019年11月，剔除中藥描述不完整、中藥劑量不全及組成重復的文獻，篩選出熏洗方372首。中文檢索詞包括：膝骨關(guān)節(jié)炎、膝痹、中藥熏洗。英文檢索詞包括：“herbal fumigation”“knee osteoarthritis”，文獻篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

1.3 納入標準 1）文獻中診斷標準符合KOA中西醫(yī)臨床診斷;2）采用含有中藥熏洗方法治療KOA的臨床研究及中醫(yī)大家經(jīng)驗文獻;3）所用方劑具有明確的藥味組成;4）文獻具有明確的臨床療效標準。

1.4 排除標準 1）綜述、實驗研究類文獻;2）描述中藥不全或劑量不全的處方文獻。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 處方錄入將納入文獻中的372首處方輸入Excel 2016，剔除重復文獻后，在中醫(yī)傳承輔助平臺中的“平臺管理”的“方劑管理”中新建“熏洗方”類別。所有錄入文獻放在該目錄下。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)范納入中藥名詞，藥典未收錄的藥物則參照《中華本草》，由2名人員審核數(shù)據(jù)，確保其準確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 點擊中醫(yī)傳承輔助平臺中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，選擇“熏洗方”類別，提取出處方372首。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 點擊“方劑分析”中的“頻次統(tǒng)計”，這372個處方中共用191種中藥，其中使用頻次≥80的中藥有21味，前3位分別是透骨草、紅花、伸筋草。這21味中藥是中藥熏洗治療KOA的常用中藥，將這些常用中藥的四氣五味和歸經(jīng)，用途分類制作network.xlsx和type.xlsx文檔，導入Cytoscape軟件[7]，借助Cytoscape的NetworkAnalyzer工具計算網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的拓撲學屬性，根據(jù)度值（Degree）和介度（Betweeness）生成常用中藥-四氣-五味-歸經(jīng)-用途網(wǎng)絡(luò)圖。見圖2。其中黃色圓形表示中藥，紅色三角形表示中藥歸經(jīng)，綠色菱形表示五味，藍色六邊形表示四氣，紫色八邊形表示中藥用途分類。見表1。

2.2 中藥歸經(jīng)分布 點擊“統(tǒng)計報表”中選擇“熏洗方”類別，然后點擊“基本信息統(tǒng)計”，統(tǒng)計中藥歸經(jīng)使用頻次前4位的分別是肝、心、脾、腎經(jīng)。見表2。

2.3 藥物性味分布 同上點擊“基本信息統(tǒng)計”，統(tǒng)計四氣使用頻次前3位的分別是溫、平、寒，五味使用頻次前3位的分別是辛、苦、甘。見表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 點擊“數(shù)據(jù)分析”，選擇“熏洗方”后點擊“組方規(guī)律”，選擇支持度≥95，置信度≥0.7，出現(xiàn)最多的前3位分別是“伸筋草、透骨草”“紅花、透骨草”“紅花、伸筋草”。見表4。將表4中得到透骨草、伸筋草、紅花、獨活、川牛膝、威靈仙、海桐皮、當歸、制川烏、制草烏、乳香、沒藥、艾葉這13味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，使用2.1中的方法導入Cytoscope，得到常用中藥組方網(wǎng)絡(luò)圖。見圖3。其中核心中藥是透骨草、紅花、伸筋草、川牛膝。從關(guān)聯(lián)規(guī)則研究中可以看出，乳香、沒藥同用，制川烏、制草烏同用，威靈仙，伸筋草常與透骨草搭配。見表5。

2.5 新處方分析 利用無監(jiān)督的熵層次的聚類算法，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為4，進行聚類分析。得到17 701條藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，取前100條藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度值，使用2.1中的方法導入Cytoscope，得到處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，線越粗表示藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度大。見圖4。得到治療KOA的新處方11首，將新處方的中藥導入Cytoscope，得到新方的藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)展示（圖5）和基于熵層次聚類的治療KOA新處方網(wǎng)絡(luò)展示（圖6）。

3 討論

KOA是骨科常見疾病，歸屬于中醫(yī)學“骨痹”“膝痹”范疇[8]，屬于狹義痹病中的肢體經(jīng)絡(luò)痹病。正氣不足是膝痹的內(nèi)在因素和病變的基礎(chǔ)，故《濟生方·痹》云：“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也?！盵9]感受外邪有感受風寒濕邪和風濕熱邪，患者因久居潮濕，冒雨涉水，或睡臥當風，或寐冒霧露，正如《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！盵10]或患者田間冒暑作業(yè)，處于天暑地蒸之中，或處于高溫高濕的車間、作坊之中，致風濕熱邪乘虛侵襲人體。該病初犯屬實，久病必耗傷正氣而虛實夾雜，伴見氣血虧虛，肝腎不足的證候。中藥熏洗可通過藥物及熱力對病灶皮膚的雙重刺激、舒筋活絡(luò)、改善血液循環(huán)及局部組織的營養(yǎng)代謝[11]?！妒備洝わL濕痹》[12]記載治風濕痹不仁，肢體疼痛，宜海桐皮湯方。本研究篩選的中藥熏洗方372首，其中有7篇文獻提到使用海桐皮湯，4篇文獻提到使用獨活寄生湯，其余多為院內(nèi)制劑或自擬經(jīng)驗方，共應用191種中藥，使用頻次≥80的21味中藥與《醫(yī)宗金鑒》中海桐皮湯（海桐皮、伸筋草、透骨草、乳藥、沒藥、防風、白芷、川芎、當歸、夏枯草、威靈仙、艾葉）只相差“白芷”和“夏枯草”2味，統(tǒng)計結(jié)果與經(jīng)典方劑基本相符[13]。

3.1 單味藥分析 使用頻率前10味的中藥分別為透骨草、紅花、伸筋草、川牛膝、威靈仙、當歸、獨活、制川烏、乳香、川芎。透骨草祛風除濕，解毒止痛。用于風濕關(guān)節(jié)痛，《本草綱目》：“治筋骨一切風濕疼痛攣縮，寒濕腳氣?！盵14]紅花活血通經(jīng)，散瘀止痛，可用于外科的跌撲損傷，瘡瘍腫痛?！侗静菥V目》：“活血、潤燥、止痛、散腫、通經(jīng)?！盵14]伸筋草祛風除濕，舒筋活絡(luò)。用于關(guān)節(jié)酸痛，屈伸不利。《本草拾遺》：“主久患風痹，腳膝疼冷，皮膚不仁，氣力衰弱?！盵15]川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)，利尿通淋，主治外科的關(guān)節(jié)痹痛，足痿筋攣，跌撲損傷?！端拇ㄖ兴幹尽罚骸办铒L利濕，通經(jīng)散血。治寒濕腰腿骨痛，足痿筋攣，婦女經(jīng)閉及癥瘕，淋病，尿血，陰痿、失溺。”[16]威靈仙祛風除濕，通絡(luò)止痛。主治外科的風濕痹痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利?！堕_寶本草》：“腰膝冷疼及療折傷?！盵17]當歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便，王好古云：“當歸主痿躄嗜臥，足下熱而痛?！盵18]獨活祛風除濕，通痹止痛。用于風寒濕痹，腰膝疼痛，少陰伏風頭痛，李杲：“治風寒濕痹，酸痛不仁，諸風掉眩，頭項難伸?！盵18]川烏祛風除濕，溫經(jīng)止痛。用于風寒濕痹，關(guān)節(jié)疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，麻醉止痛。乳香活血止痛，用于外科的筋脈拘攣，跌打損傷，瘡癰腫痛?！墩渲槟摇罚骸叭橄愣ㄖT經(jīng)之痛?！盵19]川芎活血行氣，祛風止痛，主治外科的胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風濕痹痛。《神農(nóng)本草經(jīng)》：“川芎主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，金創(chuàng)，婦人血閉無子?！盵20]從這前10味的中藥可看成都是中藥熏洗治療寒痹和關(guān)節(jié)疼痛的常用藥，都有文獻記載相應的功效。

3.2 藥類分析 常用熏洗中藥分類主要是祛風濕藥、活血化瘀藥、解表藥、溫里藥、補虛藥、止血藥?；诂F(xiàn)代文獻的膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與證素分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)KOA常見證型為肝腎虧虛（17.65%）、瘀血痹阻（12.40%）、風寒濕痹（11.76%），這與膝痹正氣不足是本，感受外邪是因有關(guān)[21]。提示臨床上如果疾病新發(fā)應以祛濕散寒、化瘀通絡(luò)為主，如果久病必傷正氣，提示補肝腎。祛風濕藥功效祛除風濕，解除痹痛正對膝痹病的主癥?；钛鏊幍墓餐π峭ㄐ醒}、調(diào)暢血氣、祛除瘀滯。行痹者，病處行而不定，當散風為主，蓋治風先治血，血行風自滅也。痛痹者，寒氣凝結(jié)，陽氣不行，痛有定處，當溫里散寒。著痹者，肢體重著不移，疼痛麻木，當祛濕散寒[22]。在治療痹證中使用解表藥（桂枝、細辛、防風）有助于解散風邪，溫通經(jīng)絡(luò)，圖2中的止血藥是艾葉，取其散寒止痛的功效，從中可以看出一味中藥往往有多種功效，可能屬于中藥多個分類。

3.3 性味歸經(jīng)分析 用藥歸經(jīng)以肝、心、脾、腎經(jīng)為主、藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主。肝主筋，而膝為筋之府。《張氏醫(yī)通·膝痛》：“膝為筋之府，……膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之?！盵22]從常用中藥的歸經(jīng)也與KOA基于肝脾腎三臟論“臟-經(jīng)-筋-穴”的整體論相關(guān)[23]。KOA的病機認為濕邪侵襲、兼夾風寒、阻滯脈絡(luò)、聚而成痰、痰瘀互結(jié)、凝聚骨節(jié)、則發(fā)為骨痹[24-25]，病痰飲水者、當以溫藥和之。辛，能散能行、行氣活血藥多具辛味?？啵転a、能燥、能堅。著痹者，當苦藥燥濕散寒。甘，能補、能緩、能和，補益肝腎類藥物多屬甘，提示我們能否在中藥熏洗藥物中辨證加減補益肝腎類藥物[26]。

3.4 中藥藥對挖掘與新方分析 臨床常用中藥熏洗藥對有“伸筋草-透骨草”“紅花-透骨草”“伸筋草-川牛膝”“川牛膝-透骨草”“沒藥-乳香”“制草烏-制川烏”等。以上藥對并非單純隨機疊加組合、而是歷代醫(yī)家臨證用藥的精華、是人們在長期醫(yī)療實踐中總結(jié)的、能提高療效、擴大應用范圍、減少不良反應[27]。新藥對有“桑寄生-肉桂”“獨活-木瓜”“白芍-透骨草”等，提示我們在臨床中應用這些藥對查看療效。本研究基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析、挖掘出“續(xù)斷-蘇木-杜仲”“寬筋藤-兩面針-爬山虎”“威靈仙-乳香-劉寄奴”等非常用藥物組合，組成“續(xù)斷-蘇木-杜仲-地龍”“寬筋藤-兩面針-爬山虎-半楓荷”“威靈仙-乳香-劉寄奴-熟地黃-沒藥”等新藥物組合處方、獲得傳統(tǒng)文獻整理和統(tǒng)計不能發(fā)現(xiàn)的隱性知識和信息、為中藥熏洗治療KOA提供參考[11]。

綜上所述，我們運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對中藥熏洗治療KOA的處方進行數(shù)據(jù)挖掘，初步總結(jié)了組方用藥規(guī)律：以治寒濕為主，治肝是關(guān)鍵，兼顧心脾腎，應以祛濕散寒、化瘀通絡(luò)為主要治法，方劑建議以海桐皮湯為主方。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到的新方對于治療KOA具有一定的參考價值，但仍有待臨床和基礎(chǔ)試驗研究的進一步驗證。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)將以傳統(tǒng)的經(jīng)驗傳承方法與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)相結(jié)合，為中醫(yī)數(shù)據(jù)挖掘的研究提供了一個良好的平臺[28-29]。

參考文獻

[1]張榮，張向東，趙明宇.膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及治療進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（5）：68-72.

[2]Tang X，Wang S，Zhan S，et al.The Prevalence of Symptomatic Knee Osteoarthritis in China：Results From the China Health and Retirement Longitudinal Study[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（3）：648-653.

[3]田惠萍，劉瑩，王海洋，等.膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥治療臨床研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（1）：67-71.

[4]唐林.獨活寄生湯聯(lián)合中藥熏蒸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（28）：87-90.

[5]文雯，鄧沂.中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)炎30例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（9）：1422-1424.

[6]唐仕歡，楊洪軍.中醫(yī)組方用藥規(guī)律研究進展述評[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（5）：359-363.

[7]Shannon P，Markiel A，Ozier O，et al.Cytoscape：a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks[J].Genome Res，2003，13（11）：2498-2504.

[8]國延軍，董建龍，梁燕，等.中藥熏洗及中藥熏洗聯(lián)合針灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎研究進展[J].河北中醫(yī)，2019，41（7）：1107-1111.

[9]嚴用和.嚴氏濟生方[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：103.

[10]馮興華.《素問·痹論》與現(xiàn)代風濕病學[J].中醫(yī)雜志，2008，49（4）：380-381.

[11]鐘煒，林小妹.中藥熏洗配合膝關(guān)節(jié)功能鍛煉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（1）：116-118.

[12]張珊珊，陸燕，郭錦晨.《圣濟總錄·諸痹門》中風濕痹用藥規(guī)律研究[J].甘肅中醫(yī)藥大學學報，2018，35（3）：78-83.

[13]吳謙.醫(yī)宗金鑒[M].魯兆麟，點較.沈陽：遼寧科學技術(shù)出版社，1997：802-821.

[14]李時珍.本草綱目[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1982：375.

[15]尚志鈞.本草拾遺[M].合肥：安徽科學技術(shù)出版社，2003：218.

[16]編寫組.全國中草藥匯編[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1976：205.

[17]盧多遜.開寶本草[M].合肥：安徽科學技術(shù)出版社，1998：270.

[18]李經(jīng)緯.《中醫(yī)大辭典》[J].醫(yī)學研究雜志，1999，28（6）：10-11.

[19]黃雪梅，伍一文.珍珠囊補遺藥性賦注釋[M].長沙：湖南科學技術(shù)出版社，1998：115.

[20]錢超塵.神農(nóng)本草經(jīng)[M].北京：學苑出版社，2007：145.

[21]葉恒力，高歡歡，傅繁譽，等.基于現(xiàn)代文獻的膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與證素分布規(guī)律研究[J].海南醫(yī)學院學報，2020，26（1）：47-52.

[22]張璐.張氏醫(yī)通[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，1995：123.

[23]黃彬洋，劉曉瑞，張姍姍，等.基于肝脾腎三臟的“臟-經(jīng)-筋-穴”整體觀合論膝骨關(guān)節(jié)炎[J].中醫(yī)臨床研究，2018，10（19）：47-49.

[24]邱雅琳，周學平.從腎精虧虛、濕注骨節(jié)論治骨關(guān)節(jié)炎[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（10）：61-63，66.

[25]王朝旭，孫寶巍，蘭阿勇，等.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)研究現(xiàn)狀[J].河北中醫(yī)，2019，41（8）：1261-1266.

[26]范華雨，蔡尚歡，張榮，等.中藥外用治療膝骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀及思考[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（9）：73-76.

[27]宋佳，高曉霞，田俊生，等.中藥藥對配伍機制的現(xiàn)代研究[J].中草藥，2017，48（21）：4367-4374.

[28]盧朋，李健，唐仕歡，等.中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開發(fā)與應用[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（9）：1-4.

[29]鄒天駿，林江，童遠明，等.數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在方劑學研究中的應用[J].廣西醫(yī)學，2018，40（24）：2936-2937，2948.

（2020-09-07收稿 責任編輯：蒼寧，王明）