趙真 李剛 徐瑛

摘 要 免疫細(xì)胞療法作為目前最先進(jìn)的療法之一，在癌癥等疾病的治療中起著重要作用。免疫細(xì)胞治療藥物由于在原料來(lái)源和制備工藝等方面與傳統(tǒng)藥物差異很大，臨床試驗(yàn)階段存在諸多不確定因素和風(fēng)險(xiǎn)。本文通過(guò)梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)實(shí)施現(xiàn)況，就免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理作一探討，供業(yè)界借鑒和參考。

關(guān)鍵詞 免疫細(xì)胞治療藥物 臨床試驗(yàn) 風(fēng)險(xiǎn)管理

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）13-0010-04

Risk management of clinical trials of immune cell therapy drugs

ZHAO Zhen， LI Gang， XU Ying

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT As one of the most advanced therapies， immune cell therapy plays an important role in the treatment of cancer and other diseases. There are many uncertain factors and risks in the clinical trials of immune cell therapy drugs， which are due to their great differences from traditional medicinal products in terms of cell source and manufacturing process. We review the relevant guidelines， investigate the current situation of clinical trial implementation in China， and discuss the risk management of clinical trials of immunotherapy so as to provide reference for its clinical use.

KEy WORDS immune cell therapy drugs； clinical trials； risk management

2017年，免疫細(xì)胞治療藥物tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（商品名：Yescarta）先后獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，引起醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注。細(xì)胞療法是藥物療法的一種全新范式，其中免疫細(xì)胞療法為目前最先進(jìn)的療法之一，已被證實(shí)對(duì)惡性腫瘤、感染和自身免疫疾病等治療有效。隨著免疫學(xué)、基因工程技術(shù)、基因編輯技術(shù)和合成生物學(xué)等不斷發(fā)展，免疫細(xì)胞療法除效力和安全性不斷得到提高外，其潛在適用范圍也在逐漸擴(kuò)大[1]。我國(guó)是目前世界上免疫細(xì)胞治療藥物研發(fā)和臨床研究最為活躍的地區(qū)之一[2]，在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心ClinicalTrials.gov（https：//clinicaltrials.gov/）上登記的基因修飾免疫細(xì)胞療法臨床研究數(shù)達(dá)367項(xiàng)，其中179項(xiàng)由企業(yè)發(fā)起。國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞療法研究如火如荼，給監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。

免疫細(xì)胞治療既有技術(shù)屬性，又有產(chǎn)品屬性。對(duì)此，我國(guó)相應(yīng)地也有兩種監(jiān)管模式：一種是由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱為“衛(wèi)健委”）按第三類醫(yī)療技術(shù)的備案制進(jìn)行監(jiān)管，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可依法自行決定該技術(shù)的臨床應(yīng)用；另一種是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱為“藥監(jiān)局”）將其作為藥品并按注冊(cè)制進(jìn)行監(jiān)管，臨床試驗(yàn)和上市銷售都須獲得批準(zhǔn)。兩套監(jiān)管法規(guī)都有效[2]。國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心都發(fā)布了一系列與細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究技術(shù)規(guī)范類文件，但這些文件均較少涉及免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)管理。本文主要從臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的角度探討免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理，供業(yè)界借鑒和參考。

1 免疫細(xì)胞治療藥物的分類和特點(diǎn)

免疫細(xì)胞治療屬過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療，其是一種利用患者自身或供者來(lái)源的免疫細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾（編輯）等操作，再回輸至患者體內(nèi)，由此激發(fā)或增強(qiáng)患者的免疫功能，最終控制疾病的治療方法。免疫細(xì)胞治療藥物可主要分為兩大類[3]：一類屬非特異性療法藥物，其沒有明確的作用靶點(diǎn)，系從整體上提高患者的免疫功能而產(chǎn)生疾病治療作用的，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞等傳統(tǒng)免疫細(xì)胞治療藥物；另一類屬特異性療法藥物，其有明確的作用靶點(diǎn)，經(jīng)基因修飾或編輯，能通過(guò)激活作用靶點(diǎn)來(lái)激活或提高患者的免疫功能，如嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T細(xì)胞）、T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞（T-cell receptor T-cell， TCR-T細(xì)胞）等新型免疫細(xì)胞治療藥物。

免疫細(xì)胞治療藥物除具有生物制品的性質(zhì)外，還有其自身特點(diǎn)，并由此帶來(lái)了該類藥物的高風(fēng)險(xiǎn)性。因此，在該類藥物的開發(fā)、應(yīng)用過(guò)程中均應(yīng)更加重視風(fēng)險(xiǎn)防控問(wèn)題。理想的風(fēng)險(xiǎn)防控有賴于對(duì)藥物的理解和風(fēng)險(xiǎn)分析，這樣才能制定出有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)防控或風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控措施。免疫細(xì)胞治療藥物的制備工藝越復(fù)雜，外源性干預(yù)越多，其總體風(fēng)險(xiǎn)就越高。例如，TCR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)中曾發(fā)生受試者因心源性休克和嚴(yán)重神經(jīng)毒性而死亡的情況[4]；CAR-T細(xì)胞治療的常見不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)、移植物抗宿主病和腫瘤溶解綜合征等，其中細(xì)胞因子釋放綜合征可引發(fā)致命的全身炎性反應(yīng)[5]。

2 臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)因素

與傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥物不同，免疫細(xì)胞治療藥物在人體內(nèi)是通過(guò)功能代償產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的，其動(dòng)物模型研究數(shù)據(jù)可為人體應(yīng)用提供的有效信息相對(duì)有限。因此，在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)中，特別是首次人體試驗(yàn)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)管控非常重要。

2.1 臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與該類藥物的性質(zhì)和具體藥物的特點(diǎn)相關(guān)。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物，由于其臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推存在局限性，使得臨床試驗(yàn)早期的劑量探索難度增大，同時(shí)導(dǎo)致對(duì)人體免疫應(yīng)答、脫靶效應(yīng)、遺傳毒性和致癌性等預(yù)測(cè)的不確定性增加。早期臨床試驗(yàn)一般應(yīng)確定關(guān)鍵試驗(yàn)時(shí)所用劑量，但要確定免疫細(xì)胞治療藥物的劑量卻頗具挑戰(zhàn)性：很多免疫細(xì)胞治療藥物往往包含多種類型的免疫細(xì)胞，發(fā)揮治療作用的和引起不良反應(yīng)的免疫細(xì)胞的類型均難以準(zhǔn)確識(shí)別；免疫細(xì)胞治療藥物可能含有影響其轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和效力的非活性顆粒，如空衣殼、病毒樣顆粒等；對(duì)于某些自體和異體來(lái)源的免疫細(xì)胞治療藥物，由于起始材料固有的變異性，相同劑量所含有的免疫細(xì)胞數(shù)可能不同；免疫細(xì)胞治療藥物的治療效力可能與其植入或轉(zhuǎn)導(dǎo)效率有關(guān)[6]。此外，免疫細(xì)胞治療藥物為個(gè)體化治療藥物，這使得在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行安全性和量效關(guān)系評(píng)估的難度增大。免疫細(xì)胞治療藥物的安全性受免疫細(xì)胞類型、生物活性、靶抗原選擇和是否經(jīng)過(guò)基因修飾等多種因素的影響，其不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性也與免疫細(xì)胞在人體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)，故該類藥物的不良反應(yīng)性質(zhì)、發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和免疫原性均有很大的不確定性。

2.2 倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療屬于新興治療技術(shù)，臨床研究風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)倫理審查的要求也高。在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)倫理審查中，除傳統(tǒng)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查內(nèi)容外，還需特別關(guān)注該類藥物的免疫細(xì)胞來(lái)源、獲取和操作過(guò)程是否符合倫理，對(duì)制備過(guò)程中不合格和臨床試驗(yàn)中剩余的免疫細(xì)胞治療藥物是否采用了妥善、合法并符合倫理的處理方法等[7]。我國(guó)是免疫細(xì)胞治療藥物研發(fā)大國(guó)，正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量龐大，其中約半數(shù)由企業(yè)發(fā)起，存在較大的風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管缺失問(wèn)題。須指出的是，若將未嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展的非注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)，存在研究數(shù)據(jù)質(zhì)量無(wú)法保證和不可靠的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

目前，我國(guó)臨床試驗(yàn)的倫理審查主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行發(fā)起和組織的倫理委員會(huì)執(zhí)行，缺乏完善的組織架構(gòu)和科學(xué)的管理制度，且在實(shí)際審查過(guò)程中往往缺乏具體的、客觀的審查標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)創(chuàng)新性藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查中，由于缺乏可借鑒的經(jīng)驗(yàn)，倫理委員會(huì)常常只注重程序?qū)彶槎鲆晫?duì)科學(xué)性的審查，尤其是對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性審查[9]。審查流于形式，審查過(guò)程記錄不完整，討論不充分。此外，一些倫理委員會(huì)只重視初始審查而忽視跟蹤審查，對(duì)研究進(jìn)展情況未予以及時(shí)關(guān)注。

2.3 申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

2.3.1 未建立臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系

與傳統(tǒng)藥物相比，免疫細(xì)胞治療藥物屬于個(gè)體化治療藥物，實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的難度較大，在臨床試驗(yàn)階段的不確定因素很多。但在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段，申辦者往往未建立臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，或建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系不完善，使得對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估不夠及時(shí)和有效，導(dǎo)致研究期間有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不受控或很多突發(fā)情況，影響受試者的安全和治療效果的評(píng)價(jià)[10-11]。

2.3.2 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系不完善

免疫細(xì)胞治療藥物，尤其是其中的特異性療法藥物，臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（suspected unexpected serious adverse reaction， SUSAR）的風(fēng)險(xiǎn)較高。在SUSAR報(bào)告方面，目前仍存在報(bào)告數(shù)量少于實(shí)際發(fā)生數(shù)量和未嚴(yán)格按照相關(guān)要求進(jìn)行快速報(bào)告的情況。此外，提交的SUSAR報(bào)告的質(zhì)量和規(guī)范性均較差，包括遺漏重要信息、對(duì)SUSAR的理解不到位所產(chǎn)生的錯(cuò)報(bào)等。這些問(wèn)題的存在反映了申辦者沒有對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中安全性事件的及時(shí)監(jiān)控和完整評(píng)價(jià)體系，存在對(duì)研究期間的藥物警戒作用認(rèn)識(shí)不夠、相關(guān)經(jīng)驗(yàn)不足、藥物警戒人員缺乏等問(wèn)題[12]；同時(shí)，也反映出申辦者撰寫的研究者手冊(cè)在內(nèi)容完整性上存在欠缺，使得研究者對(duì)試驗(yàn)藥物的認(rèn)識(shí)不深，申辦者與研究者之間對(duì)研究者手冊(cè)內(nèi)容的溝通不充分，對(duì)研究期間發(fā)生的安全性數(shù)據(jù)的溝通不及時(shí)，未建立快速溝通機(jī)制。

2.3.3 數(shù)據(jù)管理質(zhì)量不高

在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，除需常規(guī)收集基線數(shù)據(jù)、有效性和安全性數(shù)據(jù)外，還需收集免疫學(xué)和細(xì)胞學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，如評(píng)估免疫細(xì)胞在人體內(nèi)增殖、存活和分布的數(shù)據(jù)，通過(guò)細(xì)胞和（或）體液免疫應(yīng)答評(píng)估免疫細(xì)胞在人體內(nèi)活性的數(shù)據(jù)，細(xì)胞因子水平監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等。此外，還有免疫細(xì)胞的制備、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)、給藥過(guò)程和長(zhǎng)期隨訪等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的特殊性和復(fù)雜性對(duì)數(shù)據(jù)管理提出了更高的要求。既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，申辦者在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理中存在很多問(wèn)題，如數(shù)據(jù)不一致、不完整，修改不規(guī)范等。缺乏有效的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整、不準(zhǔn)確和不可溯源，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[10]。

2.3.4 試驗(yàn)藥物管理不到位

既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，申辦者也存在試驗(yàn)藥物管理方面的問(wèn)題，如試驗(yàn)藥物運(yùn)輸過(guò)程中的溫度控制不符合要求，試驗(yàn)藥物管理的整個(gè)環(huán)節(jié)的記錄不全等[11]。免疫細(xì)胞治療藥物有保質(zhì)期短、對(duì)保存溫度要求高的特點(diǎn)，對(duì)其試驗(yàn)藥物實(shí)施實(shí)時(shí)性管理非常重要。

2.4 臨床研究團(tuán)隊(duì)的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療屬于新興治療技術(shù)，開展免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)，尤其是早期臨床試驗(yàn)，對(duì)臨床研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)水平和臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的要求非常高。既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，臨床研究團(tuán)隊(duì)往往存在以下問(wèn)題：研究者的資質(zhì)有欠缺，承擔(dān)的試驗(yàn)項(xiàng)目過(guò)多；違背試驗(yàn)方案，包括違背受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，給藥劑量及其次數(shù)與試驗(yàn)方案不符，未依從試驗(yàn)方案判斷有效性和安全性，未依從試驗(yàn)方案進(jìn)行治療；試驗(yàn)記錄不完整、不一致，在保護(hù)受試者安全方面有欠缺，對(duì)有臨床意義的異常未隨訪至正?；蚍€(wěn)定；試驗(yàn)藥物的發(fā)放、回收記錄不全等[11]。另外，國(guó)內(nèi)現(xiàn)已上市的免疫細(xì)胞治療藥物數(shù)量很少，臨床研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)施該類藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)方面的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，在技術(shù)、風(fēng)險(xiǎn)防控甚至規(guī)章制度的建立等方面均存在一定的困難。

3 風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)建議

3.1 健全和完善倫理審查機(jī)制

針對(duì)免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)，組建專業(yè)性強(qiáng)的倫理審查專家組很有必要。倫理委員會(huì)可組建獨(dú)立的專項(xiàng)審查小組，包含有免疫細(xì)胞治療相關(guān)專業(yè)背景的人員，或聘請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域的專家作為顧問(wèn)。專項(xiàng)審查小組成員應(yīng)持續(xù)跟蹤國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，參加免疫細(xì)胞治療藥物相關(guān)的專題培訓(xùn)和倫理審查培訓(xùn)，持續(xù)提高對(duì)該類藥物的倫理審查能力。倫理委員會(huì)還應(yīng)建立免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)倫理審查標(biāo)準(zhǔn)，有針對(duì)性地建立各審查板塊的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)方案和知情同意書等文件的審查力度，提高審查的質(zhì)量和效率。

此外，倫理委員會(huì)應(yīng)提高風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)，高度重視風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)處置預(yù)案，加強(qiáng)持續(xù)審查意識(shí)。同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)。美國(guó)開展的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)一般均在Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)束后再進(jìn)行下一期的試驗(yàn)，而中國(guó)開展的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)往往為單中心試驗(yàn)，受試者數(shù)較少，故多直接進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加激進(jìn)。在受試者數(shù)較少的情況下，采用激進(jìn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不僅可能導(dǎo)致不能充分獲得有效性證據(jù)，還存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)[13]。對(duì)于此類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，倫理審查時(shí)需關(guān)注試驗(yàn)方案中是否明確了從劑量遞增階段轉(zhuǎn)至劑量擴(kuò)展階段的原則和方法[3]。在審查知情同意書時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注其是否充分表述了免疫細(xì)胞治療可能有的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，以及受試者受到損害時(shí)的治療和保險(xiǎn)措施等[7]。在跟蹤審查階段，倫理委員會(huì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能會(huì)提高受試者風(fēng)險(xiǎn)或顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變，上報(bào)的SUSAR及轉(zhuǎn)歸，可能對(duì)受試者的安全或臨床試驗(yàn)的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息等。

3.2 強(qiáng)化申辦者的主體責(zé)任

3.2.1 建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)測(cè)與管理體系

作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，申辦者承擔(dān)臨床試驗(yàn)的主體責(zé)任，在開展免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)之前就應(yīng)建立科學(xué)、有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，確定試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理策略?？稍谂R床試驗(yàn)方案中明確相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)防控措施，通過(guò)收集安全性數(shù)據(jù)逐步減少這種不確定性[14]。申辦者應(yīng)完善臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系和組織架構(gòu)，設(shè)置與臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)相關(guān)的醫(yī)學(xué)部門，在臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)方面查缺補(bǔ)漏，有效建立質(zhì)量管理部門與各業(yè)務(wù)部門之間的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制[11]。

申辦者應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)管理制度，根據(jù)免疫細(xì)胞治療藥物的性質(zhì)、作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果、相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)，及時(shí)評(píng)估免疫細(xì)胞治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題[7]。申辦者在整個(gè)臨床試驗(yàn)階段均應(yīng)對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致癌性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并采取必要的措施使風(fēng)險(xiǎn)最小化[3]。如預(yù)期需對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，也應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確隨訪期間不良事件報(bào)告的要求[6]。

3.2.2 保持與研究者、受試者的密切溝通

申辦者在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)防控中不僅要承擔(dān)主體責(zé)任，還要起到一個(gè)溝通橋梁的作用，在整個(gè)研究期間均應(yīng)與研究者保持密切溝通。申辦者應(yīng)向各研究中心的研究者和受試者及時(shí)通報(bào)嚴(yán)重不良事件、SUSAR等信息，在臨床試驗(yàn)方案中明確規(guī)定申辦者與各研究中心、研究者和受試者之間的安全性數(shù)據(jù)溝通及快速實(shí)施糾正預(yù)防措施的流程[14]?？紤]到免疫細(xì)胞治療藥物的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用條件均有可能影響其質(zhì)量，申辦者應(yīng)向研究者提供藥物管理相關(guān)培訓(xùn)。申辦者應(yīng)將藥物的相關(guān)信息完整提供給研究者和受試者，以避免臨床上的不當(dāng)操作影響藥物質(zhì)量，也為研究者進(jìn)行安全性評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。例如，對(duì)于含有傳染性生物材料的免疫細(xì)胞治療藥物，應(yīng)向研究者提供詳細(xì)的處置說(shuō)明；如藥物包含有可能脫落的病毒載體，應(yīng)向研究者和受試者明確告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防措施；如受試者有發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)事先告知研究者可采取的措施（如使用白介素-6抑制劑等）。

3.2.3 及時(shí)更新、完善研究者手冊(cè)

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，申辦者應(yīng)定期更新研究者手冊(cè)，以納入試驗(yàn)藥物相關(guān)的新信息，特別是關(guān)于不良反應(yīng)和安全用藥的信息，并及時(shí)通告所有研究者。免疫細(xì)胞治療藥物的給藥方案較為復(fù)雜，研究者手冊(cè)應(yīng)提供全面的藥物風(fēng)險(xiǎn)信息，包括與給藥程序相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如短期和長(zhǎng)期安全性信息、免疫原性等。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物中的特異性療法藥物，還應(yīng)提供與既往感染史、接種史相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)信息，以及合并用藥、序貫使用其他治療藥物對(duì)試驗(yàn)藥物的潛在影響等。此外，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)中明確關(guān)于保護(hù)受試者免受已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的措施。

3.2.4 加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)藥物的管理

免疫細(xì)胞治療藥物的生產(chǎn)者應(yīng)建立可追溯的藥物管理體系，以確保免疫細(xì)胞從供者到受者全過(guò)程的可追溯性。需規(guī)范并監(jiān)控生產(chǎn)操作過(guò)程，嚴(yán)格防止不同供者或不同批次免疫細(xì)胞治療藥物的混淆[7]。申辦者應(yīng)明確臨床試驗(yàn)各參與方在藥物管理體系中的責(zé)任和職責(zé)，明確藥物管理的記錄方式，并充分告知研究者，以確保免疫細(xì)胞治療藥物的可追溯性[6]。對(duì)于在給藥前的運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中需控制溫度的免疫細(xì)胞治療藥物，申辦者應(yīng)確保滿足所需溫度控制條件；對(duì)于保質(zhì)期短的免疫細(xì)胞治療藥物，應(yīng)在臨床試驗(yàn)記錄中明確記錄從生產(chǎn)到對(duì)受試者用藥的時(shí)間。

3.3 建立專業(yè)化的研究團(tuán)隊(duì)

具有豐富臨床試驗(yàn)實(shí)施經(jīng)驗(yàn)和合作精神的研究團(tuán)隊(duì)是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目得以順利開展和高質(zhì)量完成的重要保證。在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)開始前，研究者即應(yīng)充分熟悉試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)等中的相關(guān)內(nèi)容，以能嚴(yán)格把握該藥物的使用范圍，及時(shí)評(píng)估受試者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。研究者在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案中的各項(xiàng)規(guī)定，按照規(guī)定的流程和方式進(jìn)行免疫細(xì)胞的采集和回輸。

研究者應(yīng)充分熟悉免疫細(xì)胞治療藥物不良反應(yīng)的處理方法和流程?？赏ㄟ^(guò)在臨床試驗(yàn)前進(jìn)行應(yīng)急預(yù)案處理流程的演練來(lái)增強(qiáng)應(yīng)對(duì)能力，使之在緊急情況下如出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征等情況時(shí)具有應(yīng)急處理能力。另外，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于接受免疫細(xì)胞治療藥物中的特異性療法藥物治療的患者應(yīng)作長(zhǎng)期隨訪，研究者應(yīng)在給藥期間和給藥后對(duì)受試者進(jìn)行密切觀察，按照臨床試驗(yàn)方案的要求認(rèn)真完成長(zhǎng)期跟蹤隨訪，并做好跟蹤隨訪記錄[14]。研究者還應(yīng)關(guān)注免疫細(xì)胞治療藥物相關(guān)的安全性信息，提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。例如，李艷蓉等[15]近期對(duì)CAR-T細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的SUSAR報(bào)告進(jìn)行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征和腦病綜合征均主要發(fā)生于60 ～ 69歲受試者人群，其中半數(shù)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生于給藥后第1 ～ 3天，半數(shù)腦病綜合征發(fā)生于給藥后第5 ～ 8天，且這兩不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間越早，程度越嚴(yán)重。

4 小結(jié)

免疫細(xì)胞治療發(fā)展迅猛，未來(lái)幾年內(nèi)將在惡性腫瘤等疾病治療方面占有重要地位。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物，歐盟和美國(guó)均按照人用藥品進(jìn)行管理，我國(guó)目前則采取藥品注冊(cè)制和醫(yī)療技術(shù)備案制并行的雙軌制管理模式，非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可在一定條件下用于支持其在我國(guó)的注冊(cè)上市和上市后安全性、有效性信息的更新。無(wú)論是走藥品注冊(cè)制還是醫(yī)療技術(shù)備案制途徑，免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的各參與方均應(yīng)落實(shí)自己的責(zé)任，確保研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，通過(guò)科學(xué)評(píng)價(jià)，最終提供給患者安全、有效、質(zhì)量可控的免疫細(xì)胞治療藥物。

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