世界胃腸病學(xué)組織

鐘子劭 徐包慧譯 陸 紅 郜恒駿審校*

一、引言

近40年來，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)被認(rèn)為是人類的主要病原體之一。然而，盡管對(duì)Hp感染個(gè)體的治療降低了感染率，在社會(huì)經(jīng)濟(jì)生活水平提升的社區(qū)，Hp感染的傳播也有所減少，但Hp仍然是最常見的人類細(xì)菌病原體，全世界約半數(shù)人口存在Hp感染[1]。因此，Hp感染仍然是全世界發(fā)病和死亡的主要原因之一。

Hp感染必然會(huì)引起慢性活動(dòng)性胃炎。大多數(shù)個(gè)體可能在臨床上終身無癥狀，但一小部分個(gè)體可發(fā)生胃十二指腸疾病，其中最重要的是消化性潰瘍病(peptic ulcer disease, PUD)、非賁門胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。對(duì)于正在服用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)如阿司匹林的患者，Hp感染還會(huì)增加胃十二指腸潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)，并且是造成部分功能性消化不良患者癥狀發(fā)生的原因。

目前對(duì)Hp的研究已相當(dāng)深入。文獻(xiàn)檢索顯示迄今已有超過45 000篇相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表。對(duì)于Hp感染流行病學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)、病理生理學(xué)、疾病表現(xiàn)、診斷和治療方面的認(rèn)知已取得很大進(jìn)步，但也依然存在較多未知領(lǐng)域。盡管大量流行病學(xué)研究確定了Hp感染的危險(xiǎn)因素，但對(duì)感染的確切傳播方式仍不清楚，疾病表現(xiàn)的決定因素也未完全闡明，如宿主與病原體之間相互作用的諸多方面等。此種相互作用的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，其他文獻(xiàn)已作詳細(xì)綜述[2-3]。對(duì)于不同情況下的最佳臨床處理路徑仍存在爭(zhēng)議，并在繼續(xù)尋求診斷方式的改進(jìn)。尋求最有效、安全、簡(jiǎn)單的療法仍然是臨床醫(yī)師面對(duì)的主要問題，抗菌藥物耐藥問題也是重要挑戰(zhàn)之一。監(jiān)測(cè)胃黏膜不良組織學(xué)變化的最佳方法尚未確定，對(duì)有效疫苗的探索也在進(jìn)行中。

目前已有很多關(guān)于Hp的綜述和臨床指南[4-12]。由于該領(lǐng)域變化迅速，有必要定期更新和修訂相關(guān)文件。此外，指南很難在具有不同疾病譜和不同疾病處理資源的各類人群中實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)，因此經(jīng)常會(huì)提供不一致的建議。地區(qū)因素是決定Hp感染的影響和處理策略的核心，因此重要的是，臨床建議應(yīng)基于可獲得的最佳當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)，而不是從其他地區(qū)制定的指南中推斷而來，因?yàn)楹笳呖赡苓m用性不高。然而，在Hp感染影響最大的許多地區(qū)，缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)用以確定當(dāng)?shù)刈罴褜?shí)踐策略，解決這一知識(shí)缺陷是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。同時(shí)，相關(guān)決策應(yīng)基于現(xiàn)有的最佳當(dāng)?shù)刈C據(jù)、對(duì)其他地區(qū)高質(zhì)量數(shù)據(jù)的推斷以及專家意見。

本次更新世界胃腸病學(xué)組織(World Gastroenterology Organisation, WGO)指南的目的在于總結(jié)和回顧源自新指南的證據(jù)，這些指南概述了最佳實(shí)踐策略，并對(duì)如何利用 “階梯”方法在世界各地應(yīng)用這些原則提出建議。該方法認(rèn)識(shí)到了各地區(qū)Hp感染率及其影響的差異，以及可用于解決這些問題的衛(wèi)生資源的巨大差異，要求采取務(wù)實(shí)、具有地區(qū)針對(duì)性的策略。Hp造成的疾病負(fù)荷主要落在貧困地區(qū)，這些地區(qū)的Hp感染情況在流行病學(xué)調(diào)查中往往未被充分體現(xiàn)，亦非臨床指南的重點(diǎn)。

【關(guān)鍵陳述】對(duì)于指南而言，如何在具有不同疾病譜、疾病處理資源也大不相同的各類人群中實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

二、全球自然史、傳播和流行病學(xué)

1. Hp感染的自然史

Hp感染通常會(huì)持續(xù)終身，除非使用抗菌藥物治療，或是因長(zhǎng)期感染導(dǎo)致胃黏膜廣泛萎縮和腸化生伴胃酸缺乏時(shí)發(fā)生自發(fā)清除。一些嬰兒可能發(fā)生一過性感染。無論是在高發(fā)地區(qū)還是低發(fā)地區(qū)，成人治療后再感染都不常見。再感染可能與復(fù)發(fā)混淆，后者系指感染被暫時(shí)抑制而低于檢測(cè)閾值，但并未被抗菌藥物根除。在全球范圍內(nèi)，不同Hp菌株的毒力存在差異。宿主與環(huán)境因素之間的相互作用可能導(dǎo)致疾病表現(xiàn)的差異。

2. Hp感染的傳播

雖然對(duì)Hp感染的危險(xiǎn)因素已有詳細(xì)闡述，并有合理的假說，但其確切傳播方式尚未確定。大多數(shù)感染似發(fā)生于兒童早期，少數(shù)發(fā)生于成人。流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究有強(qiáng)有力的證據(jù)表明Hp存在人-人傳播，特別是在家庭內(nèi)部。在對(duì)年幼子女的傳播中，母親似尤為重要。通過胃-口或口-口途徑攝入Hp似最為合理。糞-口傳播似不太可能，至少是在發(fā)達(dá)國(guó)家。Hp能否通過水、食物、家養(yǎng)寵物或蒼蠅傳播的問題還停留在猜測(cè)階段。

3. 流行病學(xué)

盡管全世界有半數(shù)人口感染Hp，但不同國(guó)家以及同一國(guó)家不同地區(qū)間的Hp感染率存在很大差異(圖1)。即使是在同一城市內(nèi)，甚至同一人群的不同亞群間，Hp感染率也存在差異(圖2)[13]。例如，較富裕的城市人群與農(nóng)村人群間的Hp感染率可能有很大差異。

Hp感染率數(shù)據(jù)的質(zhì)量各異。許多研究并不是真正的流行率研究，而是更類似于臨床病例統(tǒng)計(jì)，另一些研究則可能無法代表有效的人群橫斷面。此外，報(bào)告的質(zhì)量也存在顯著差異。在某些地區(qū)，診斷方法的可靠性可能較低，一些國(guó)家甚至沒有任何可靠的數(shù)據(jù)，因此代表性極差?；谏鲜鲈颍荒苡脝我粩?shù)據(jù)概括和代表整個(gè)國(guó)家的Hp感染率，數(shù)據(jù)的應(yīng)用必須謹(jǐn)慎。例如，在一個(gè)人口稠密、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平差異很大的多民族國(guó)家，某一地區(qū)一個(gè)城市的流行率研究不太可能代表整個(gè)國(guó)家的真實(shí)Hp流行率，且不能反映高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群。國(guó)家和地區(qū)通常可描述為感染高發(fā)區(qū)、中發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)[1]。

圖1 全球Hp感染率(Hooi等，2017[1])

圖2 馬來西亞吉隆坡兒童和年輕成人的Hp感染率(Goh[13])

Hp感染率的主要決定因素是兒童時(shí)期的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況。社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素反映了個(gè)人衛(wèi)生、公共衛(wèi)生水平、居住密度和教育水平。

社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平與Hp感染率之間的強(qiáng)負(fù)相關(guān)性一直以來有被報(bào)道。正如預(yù)期，發(fā)展中國(guó)家的Hp感染率通常較高，在一些資源最匱乏地區(qū)的人群中，感染幾乎普遍存在。在更發(fā)達(dá)的Hp感染低發(fā)國(guó)家，來自這些地區(qū)的移民被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)群體。

【關(guān)鍵陳述】Hp感染率的主要決定因素是兒童時(shí)期的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況。

Hp感染率隨年齡增長(zhǎng)而增加，這主要是由于隊(duì)列效應(yīng)，即更早出生的人在兒童期獲得感染的風(fēng)險(xiǎn)高于最近出生的人，而非反映成人獲得感染的風(fēng)險(xiǎn)增高。種族被認(rèn)為是Hp感染的危險(xiǎn)因素之一，但其更可能是與可能增加傳播風(fēng)險(xiǎn)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況或生活方式密切相關(guān)，而非具有遺傳傾向。

一個(gè)令人關(guān)注的現(xiàn)象是，一些國(guó)家的Hp感染率隨時(shí)間而變化。發(fā)達(dá)國(guó)家和經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平提升的國(guó)家常報(bào)告Hp感染率迅速下降，以兒童和年輕成人最為明顯。這些國(guó)家目前Hp感染率較低。

根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)，PUD和非賁門胃癌的發(fā)病率將逐漸下降，因?yàn)橐话愣?，PUD和胃癌患病率可反映Hp在人群中的流行情況。事實(shí)上，發(fā)達(dá)國(guó)家的潰瘍病和胃癌患病率數(shù)十年來一直呈下降趨勢(shì)。疾病表現(xiàn)的下降會(huì)滯后于感染率下降多年。Hp感染率和相關(guān)疾病患病率下降的發(fā)生遠(yuǎn)早于Hp被認(rèn)知及其治療方法的研發(fā)。

與大多數(shù)地方性傳染病一樣，Hp感染率的下降更多是與人群衛(wèi)生和公共衛(wèi)生條件的改善有關(guān)，而非與個(gè)別病例接受治療有關(guān)，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)國(guó)家，只有少數(shù)感染者會(huì)接受治療。值得注意的例外是，富裕的高發(fā)國(guó)家如日本，已在年輕人中系統(tǒng)開展篩查和治療。在衛(wèi)生條件尚未改善甚至惡化的國(guó)家，Hp感染率似較穩(wěn)定，在出現(xiàn)改善前不太可能大幅下降。消化性潰瘍?cè)谄渲性S多國(guó)家仍很猖獗，胃癌負(fù)荷也大量落在這部分人群中。

【關(guān)鍵陳述】與大多數(shù)地方性傳染病一樣，Hp感染率的下降更多是與人群衛(wèi)生和公共衛(wèi)生條件的改善有關(guān)，而非與個(gè)別病例接受治療有關(guān)，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)國(guó)家，只有少數(shù)感染者會(huì)接受治療。

三、Hp感染的影響和根除效果

1. Hp與PUD

認(rèn)識(shí)到Hp是大多數(shù)十二指腸潰瘍和約2/3的胃潰瘍的病因，是一個(gè)具有開創(chuàng)性的、榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的醫(yī)學(xué)突破[14]。在許多發(fā)達(dá)國(guó)家，隨著Hp感染率的下降和潰瘍患者的治愈，Hp相關(guān)消化性潰瘍的比例正在下降中。在欠發(fā)達(dá)國(guó)家，Hp感染率仍然很高，且接受治愈性治療的潰瘍患者人數(shù)較少，PUD仍然是一種非常普遍且重要的疾病。據(jù)估計(jì)，Hp感染可使個(gè)體一生中罹患PUD的風(fēng)險(xiǎn)增加15%～20%。如果不予治療，PUD作為一種慢性復(fù)發(fā)與緩解交替的疾病，會(huì)引起由疼痛、出血和穿孔導(dǎo)致的疾病和死亡，并造成經(jīng)濟(jì)損失。根除Hp可治愈大多數(shù)活動(dòng)性消化性潰瘍并防止復(fù)發(fā)，從而達(dá)到治愈效果。在有潰瘍病史的患者中，根除Hp可防止后續(xù)復(fù)發(fā)。

大多數(shù)其他消化性潰瘍系由NSAIDs和阿司匹林引起。Hp和NSAIDs可協(xié)同作用，增加潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)。在開始長(zhǎng)期NSAID治療前根除Hp可降低這一風(fēng)險(xiǎn)。

2. Hp與胃癌和胃MALT淋巴瘤

在易感宿主中，長(zhǎng)期慢性活動(dòng)性胃炎可能導(dǎo)致胃黏膜萎縮伴腸化生。在少數(shù)情況下，這種胃黏膜癌前病變會(huì)進(jìn)展至異型增生和臨床無癥狀的早癌，繼而發(fā)展為進(jìn)展期胃癌。胃癌診斷時(shí)通常已處于進(jìn)展期、有癥狀階段，預(yù)后一般較差。據(jù)估計(jì)，Hp感染個(gè)體一生中罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.5%～2.0%。盡管個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但全球Hp感染者的數(shù)量估計(jì)有數(shù)十億，全球每年的胃癌負(fù)荷超過100萬，死亡率相當(dāng)高(表1)[15]。胃癌負(fù)荷并不是均衡分布的，東亞的日本、韓國(guó)和我國(guó)東部地區(qū)患病率最高。中國(guó)的胃癌病例占全球的40%。大多數(shù)(而非所有)胃癌與Hp感染相關(guān)。個(gè)體間進(jìn)展至胃癌的風(fēng)險(xiǎn)各異，與宿主和病原體因素有關(guān)。宿主因素包括吸煙和飲食習(xí)慣，高鹽攝入、食用腌制食品和低抗氧化劑飲食是胃癌發(fā)生的飲食輔助因素。宿主中與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素包括決定促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表達(dá)和病原體識(shí)別受體表達(dá)的基因多態(tài)性。Hp菌株基因分型顯示其促進(jìn)炎癥的毒力因子存在差異，與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

表1 2020年全球癌癥負(fù)荷

在發(fā)生癌前病變之前根除Hp已被證明可預(yù)防胃癌，這也是疾病負(fù)荷高且可投入的資源充足的國(guó)家在年輕成人中開展大規(guī)模檢測(cè)和治療篩查計(jì)劃的理由。在資源相對(duì)缺乏的高胃癌負(fù)荷地區(qū)，由于成本限制、組織困難和醫(yī)療需求競(jìng)爭(zhēng)，這一策略仍然是理想化的，并不可行。

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在胃黏膜萎縮和(或)腸化生發(fā)生后根除Hp可能降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)，但并不能消除風(fēng)險(xiǎn)[16]。在任一個(gè)體中，Hp根除后仍然存在的胃癌風(fēng)險(xiǎn)與黏膜改變的范圍和嚴(yán)重程度以及其他宿主危險(xiǎn)因素有關(guān)。在某些情況下，內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)腸化生可能是合適的選擇。

胃MALT淋巴瘤罕見，大多數(shù)病例系由Hp感染所致，在淋巴瘤處于低級(jí)別時(shí)根除Hp可使之消退并治愈。Hp根除后的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)偶有報(bào)道。

【關(guān)鍵陳述】在發(fā)生癌前病變前根除Hp已被證明可預(yù)防胃癌，這也是疾病負(fù)荷高且資源充足的國(guó)家在年輕成人中開展大規(guī)模檢測(cè)和治療篩查計(jì)劃的理由。

3. Hp相關(guān)消化不良

大多數(shù)Hp胃炎是無癥狀的，但在沒有潰瘍病的情況下，其通常與上消化道癥狀有關(guān)。然而，只有約1/3甚至更少的有“功能性消化不良”癥狀的Hp感染者在接受根除治療后獲得持續(xù)癥狀緩解。這是因?yàn)楣δ苄韵涣际且环N異質(zhì)性疾病，可能由不同機(jī)制引起。在一些患者中，Hp與癥狀之間可能存在因果關(guān)系，在另一些患者中則可能是偶然出現(xiàn)的。然而，Hp感染患者根除治療后癥狀改善的比例明顯高于那些接受經(jīng)驗(yàn)性抑酸治療者。此外，接受根除治療的患者還可能受益于潰瘍病和癌癥終身風(fēng)險(xiǎn)降低，特別是那些在胃黏膜癌前病變發(fā)生前接受治療者。

最近修訂的胃炎分類將Hp相關(guān)消化不良認(rèn)定為一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體，Hp相關(guān)消化不良已被納入《國(guó)際疾病分類》第11版(International Classification of Diseases, ICD-11)[11]。該分類還強(qiáng)調(diào)了Hp胃炎作為導(dǎo)致PUD和胃癌的前期病變的意義，而不論是否存在癥狀。

Hp感染還與其他多種疾病有關(guān)。在大多數(shù)情況下，此種關(guān)聯(lián)性并未被證明是因果關(guān)系，常見疾病難免會(huì)在一些患者中并存。有一定的證據(jù)表明Hp與免疫性血小板減少性紫癜有關(guān)，已嘗試采用根除療法，但效果不一。

四、Hp感染的診斷

是否治療Hp應(yīng)該是一個(gè)主動(dòng)的決定，需考慮患者個(gè)體情況和風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)僅在有治療意圖時(shí)對(duì)Hp進(jìn)行檢測(cè)。

【良好實(shí)踐要點(diǎn)】只有在有治療意圖時(shí)，才作檢測(cè)Hp的決定。

五、如何檢測(cè)Hp

表2 治療Hp感染的適應(yīng)證*

1. 內(nèi)鏡診斷試驗(yàn)

Hp感染的診斷試驗(yàn)可分為侵入性(經(jīng)內(nèi)鏡)或非侵入性(不經(jīng)內(nèi)鏡)兩類(表3)。內(nèi)鏡活檢組織通常用于組織學(xué)檢查和尿素酶試驗(yàn)。活檢組織培養(yǎng)較少用于診斷，除非是進(jìn)行抗菌藥物耐藥性檢測(cè)以指導(dǎo)個(gè)體臨床決策或確定人群抗菌藥物耐藥率。在兩個(gè)部位取活檢、聯(lián)合兩種檢測(cè)方式通常對(duì)診斷最為有效。在臨床實(shí)踐中，通常從胃竇和胃體部取活檢行組織學(xué)檢查，從胃竇部取活檢行尿素酶試驗(yàn)。需行額外的組織學(xué)監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)采用更為結(jié)構(gòu)化的活檢方案，如OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)和OLGIM(Operative Link on Gastritis/Intestinal-Metaplasia Assessment)方案[18]。組織學(xué)檢查通常成本較高且非常依賴于操作者，并且不能保證準(zhǔn)確性，除非與之前的其他檢測(cè)方法進(jìn)行比較。

在貧困地區(qū)，Hp診斷常依賴于尿素酶試驗(yàn)。大多數(shù)商用尿素酶試驗(yàn)準(zhǔn)確性較高，敏感性約為95%。盡管其價(jià)格遠(yuǎn)低于組織學(xué)檢查，但在貧困地區(qū)仍會(huì)產(chǎn)生巨大的成本負(fù)擔(dān)，特別是在費(fèi)用由患者承擔(dān)時(shí)。商用尿素酶試驗(yàn)的費(fèi)用一般為5美元，在非技術(shù)性工作平均日收入可能僅為1～2美元的地區(qū)，患者可能難以負(fù)擔(dān)。幸運(yùn)的是，一些廉價(jià)的非專利尿素酶試驗(yàn)已應(yīng)用多年，可在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行，單次成本約為0.20美元。這些通常是無緩沖液試劑，可快速得出結(jié)果，敏感性與商用試劑極為相似[19]，應(yīng)用于非洲、亞洲和太平洋地區(qū)的某些國(guó)家。

活檢組織Hp培養(yǎng)需要特定的運(yùn)輸條件、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和設(shè)備。在專業(yè)中心，培養(yǎng)成功率可能達(dá)到90%，非專業(yè)中心的成功率則較低。在非專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，用于抗菌藥物耐藥性檢測(cè)的傳代培養(yǎng)成功率也非100%，因此在需行耐藥性檢測(cè)時(shí)不一定能得到結(jié)果。商用real-time PCR用于檢測(cè)Hp敏感性和特異性高，并可用于克拉霉素耐藥突變的檢測(cè)[20-22]。

表3 階梯：Hp診斷試驗(yàn)在高、中、低水平衛(wèi)生保健資源地區(qū)的相對(duì)可及性

這些檢測(cè)不需要嚴(yán)格的分析前條件，并可在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。這些快速、廉價(jià)的即時(shí)抗菌藥物耐藥性檢測(cè)試劑盒的驗(yàn)證和使用有望成為Hp感染處理的一大進(jìn)展。在耐藥高發(fā)地區(qū)提供這些檢測(cè)將極大地有利于個(gè)體化治療方案的選擇，同時(shí)促進(jìn)人群流行病學(xué)調(diào)查的開展。

【良好實(shí)踐要點(diǎn)】快速、廉價(jià)的Hp感染診斷和抗菌藥物耐藥性檢測(cè)PCR試劑盒的驗(yàn)證和使用，有望成為Hp感染處理的一大進(jìn)展。

在Hp感染高發(fā)的貧困地區(qū)，對(duì)于未服用NSAIDs的患者，內(nèi)鏡診斷十二指腸潰瘍病預(yù)測(cè)存在Hp感染的準(zhǔn)確性為95%。雖然最好能采用基于活檢的檢測(cè)確認(rèn)感染，發(fā)現(xiàn)十二指腸潰瘍對(duì)Hp感染的預(yù)測(cè)價(jià)值與大多數(shù)檢測(cè)相似。因此，在不產(chǎn)生額外費(fèi)用的情況下即進(jìn)行治療是合理的(除非有廉價(jià)的非專利尿素酶試驗(yàn)可用)。

2. 非侵入性診斷試驗(yàn)

不需要或無法進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)，可使用非侵入性檢查。尿素呼氣試驗(yàn)(urea breath tests, UBTs)非常有用，用于識(shí)別Hp的診斷準(zhǔn)確性高于其他非侵入性檢查(對(duì)于無胃切除史的患者)。令人驚訝的是，在許多Hp感染和PUD最為常見的國(guó)家中，UBTs開展并不廣泛。其原因十分復(fù)雜，可能包括缺乏建立和運(yùn)行呼氣分析實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識(shí)或資源、商用試劑盒成本相對(duì)較高或過度依賴經(jīng)驗(yàn)性治療或內(nèi)鏡檢查。在很多病例中，對(duì)胃癌的焦慮是進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的主要驅(qū)動(dòng)力(盡管一旦出現(xiàn)癥狀，胃癌很少能治愈)。UBTs在不同地區(qū)的成本差異較大。在富裕國(guó)家，其成本與內(nèi)鏡檢查相比非常有優(yōu)勢(shì)，但在內(nèi)鏡檢查費(fèi)用相對(duì)較低的地區(qū)，其成本優(yōu)勢(shì)消失，除非有低成本的UBTs。穩(wěn)定核素13C-UBT已在多個(gè)地區(qū)得到全面驗(yàn)證，通常是富裕地區(qū)的首選。14C-UBT使用極低劑量的放射性核素，氣體收集時(shí)間通常較短，但未得到廣泛驗(yàn)證，準(zhǔn)確性也略低。13C-UBT需使用質(zhì)譜儀，實(shí)驗(yàn)室裝置成本較高，而14C-UBT所需的閃爍計(jì)數(shù)器成本較低。14C放射性核素的實(shí)際(非商業(yè))單位成本很低，因此可采用中央實(shí)驗(yàn)室 “中心輻射型”模式提供服務(wù)，收集來自整個(gè)地區(qū)的呼氣樣本，以極低的成本提供檢測(cè)。目前已有即時(shí)商用試劑盒和分析儀，其準(zhǔn)確性各不相同，但單位成本往往很高。

糞便抗原檢測(cè)是另一種非侵入性診斷的選擇，其準(zhǔn)確性與UBTs幾乎相同，但患者、衛(wèi)生保健人員和實(shí)驗(yàn)室工作人員往往不愿進(jìn)行糞便檢測(cè)。在某些地區(qū)，成本是一個(gè)問題。也有基于糞便的快速PCR檢測(cè)[21]。盡管這些檢測(cè)同樣面臨接受障礙，且需要實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和相關(guān)技術(shù)，但有可能通過單次非侵入性檢測(cè)提供快速診斷和抗菌藥物耐藥性檢測(cè)。

血清學(xué)抗體檢測(cè)較常用。盡管可用于血清流行病學(xué)調(diào)查，但這些檢測(cè)往往缺乏對(duì)患者個(gè)體進(jìn)行治療決策所需的敏感性和特異性，一般而言幫助不大。血清學(xué)試驗(yàn)需在特定地區(qū)進(jìn)行驗(yàn)證，且由交叉反應(yīng)導(dǎo)致的錯(cuò)誤結(jié)果問題尚未解決。在Hp感染中度流行的社區(qū)，血清學(xué)試驗(yàn)的準(zhǔn)確性可能不超過50%。

3. 評(píng)估根除治療結(jié)果的檢測(cè)

由于Hp根除成功率非常不穩(wěn)定，理想情況下，所有接受治療者均應(yīng)行結(jié)果評(píng)估，盡管這可能并不普遍可行。應(yīng)優(yōu)先考慮那些在感染持續(xù)情況下的高?；颊?，如正在接受潰瘍病并發(fā)癥(出血或穿孔)治療的患者。

對(duì)于需行內(nèi)鏡檢查(如評(píng)估胃潰瘍愈合和排除腫瘤，或調(diào)查組織學(xué)損害)的患者，可采用基于活檢的方法確定根除治療結(jié)果，否則應(yīng)首選非侵入性檢查。UBTs和糞便檢測(cè)應(yīng)不早于根除治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行。為盡量減少假陰性結(jié)果，患者應(yīng)在檢測(cè)前至少停用抗菌藥物或鉍劑1個(gè)月，且應(yīng)避免服用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)至少1周，最好是2周。血清學(xué)試驗(yàn)不能用于評(píng)估根除治療結(jié)果，因抗體水平往往可持續(xù)至治療后數(shù)年。盡管非侵入性診斷試驗(yàn)，特別是呼氣試驗(yàn)已得到廣泛驗(yàn)證，但在全世界許多地區(qū)仍無法以低價(jià)獲得，這仍然是一個(gè)極需滿足的臨床需求。

4. 診斷路徑

診斷試驗(yàn)的選擇在很大程度上取決于臨床背景、可及性、專業(yè)知識(shí)和成本。如果所有診斷方式都可獲得，關(guān)鍵問題是是否需行內(nèi)鏡檢查來調(diào)查上消化道疾病的癥狀或體征。在Hp感染低發(fā)的發(fā)達(dá)國(guó)家，評(píng)估胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)、功能性消化不良、賁門癌和食管癌是常見的內(nèi)鏡檢查指征，檢查時(shí)通常會(huì)取活檢檢測(cè)Hp。Hp感染在這些地區(qū)仍是一大健康問題，特別是在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，如老年患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群，或來自高發(fā)地區(qū)的移民。在這些國(guó)家中，使用UBTs的非侵入性 “檢測(cè)和治療”策略已在年輕患者中得到驗(yàn)證，并具有成本-效益優(yōu)勢(shì)，盡管這一策略的使用可能正在下降中。經(jīng)驗(yàn)性的PPI治療常用于初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如癥狀未能緩解，則要求進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。雖然這種方法很受歡迎，但如果癥狀不是典型的GERD癥狀，就會(huì)出現(xiàn)問題，而且PPI治療試驗(yàn)的理想療程也不清楚，且可能會(huì)導(dǎo)致Hp感染診斷失敗。盡管Hp可能是偶然出現(xiàn)的，但在年輕人中，治療與長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。在富裕的低發(fā)國(guó)家，Hp處理策略的成本-效益因當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保健費(fèi)用的變化而異。

然而在高發(fā)國(guó)家，出于對(duì)胃癌的恐懼，醫(yī)師和患者通常都更傾向于及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。盡管如前所述，當(dāng)患者已出現(xiàn)癥狀，內(nèi)鏡檢查能否提高生存率尚不確定。對(duì)于個(gè)體決策而言，必須考慮感染的概率、患者年齡、癥狀或體征的性質(zhì)，以及當(dāng)?shù)貪儾『臀赴┑幕疾÷省?/p>

5. 貧困地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)性治療

在內(nèi)鏡或非侵入性Hp感染診斷方法非常有限的地區(qū)，決策必然是經(jīng)驗(yàn)性的，系基于臨床狀況作出。當(dāng)有明確的周期性上腹痛史和(或)之前或近期上消化道出血史時(shí)，可從臨床角度高度懷疑PUD。在已知Hp感染高發(fā)且PUD常見的地區(qū)，對(duì)臨床疑診為PUD的患者采用經(jīng)驗(yàn)性根除治療是合理的(圖3)。接受治療的人群中包括了許多PUD患者，這些患者將有很大獲益。而對(duì)于治療人群中包括的Hp相關(guān)胃炎但無活動(dòng)性潰瘍的患者，使用經(jīng)驗(yàn)性根除治療比使用其他療法(通常為PPIs)更易獲得癥狀緩解，重要的是，成功的根除治療還可降低這部分患者PUD和胃癌的終身風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)驗(yàn)性根除治療對(duì)于PUD和胃炎顯示出成本-效益優(yōu)勢(shì)。

在基于癥狀的經(jīng)驗(yàn)性根除治療時(shí)，接受治療者中會(huì)有一部分并未被感染而可能是其他診斷，這一群體不會(huì)從根除治療中獲益，而且還涉及到成本問題和不必要的抗菌藥物使用，但造成重大傷害的可能性很低，而且接受治療群體的整體獲益證明這種方法是合理的。事實(shí)上，亞太Hp共識(shí)小組特別贊同在Hp感染和PUD常見，且許多患者由于經(jīng)濟(jì)或地域因素沒有機(jī)會(huì)接受檢查的地區(qū)采用經(jīng)驗(yàn)性根除治療。經(jīng)驗(yàn)性PPI治療的獲益則相對(duì)較低。該方法應(yīng)得到衛(wèi)生保健工作人員培訓(xùn)計(jì)劃的支持，通過培訓(xùn)以識(shí)別更可能是由潰瘍病引起的癥狀，并選擇性地采用這一策略。在貧困地區(qū)采用此法治療所有有上消化道癥狀的患者很難證明是合理的。

NSAIDs的使用很普遍，與之相關(guān)的PUD常見并可能與Hp感染同時(shí)存在。在疑有潰瘍病的情況下，如正在使用NSAIDs(包括阿司匹林)，合理的做法是根除Hp并停用NSAIDs以解決其風(fēng)險(xiǎn)問題，根除治療結(jié)束后患者應(yīng)繼續(xù)服用PPIs數(shù)周。

【良好實(shí)踐要點(diǎn)】在無法進(jìn)行診斷性檢測(cè)的貧困高發(fā)地區(qū)，提示慢性潰瘍病的周期性上腹痛史和(或)過去或現(xiàn)在存在黑便表明Hp相關(guān)潰瘍病的可能性很大，有理由進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療，特別是對(duì)于無NSAIDs或阿司匹林使用史的患者。

六、Hp感染的治療

大量研究已解決了Hp的治療問題，并有眾多專家指南推薦了治療選擇。然而，大部分文獻(xiàn)和建議系源自富裕國(guó)家，而很少源自承擔(dān)了主要Hp相關(guān)疾病負(fù)荷的貧困國(guó)家。目前已確立了普遍適用的抗菌藥物治療原則。然而，由于各地抗菌藥物耐藥模式和Hp根除率存在差異[23-24]，一些關(guān)鍵問題必須根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r確定最佳解決方法，其他地域性問題如藥物成本和可及性也會(huì)影響治療選擇。表4概述了指導(dǎo)根除方案選擇的關(guān)鍵原則。

七、將治療原則轉(zhuǎn)化為治療選擇

1. 一線根除療法的選擇

遵循上述根除治療原則可確保獲得可能的最佳結(jié)果。在富裕地區(qū)，治療可能應(yīng)基于高質(zhì)量的試驗(yàn)、評(píng)估和藥敏培養(yǎng)數(shù)據(jù)；而在貧困地區(qū)，對(duì)社區(qū)或個(gè)人抗菌藥物使用情況的了解以及任何當(dāng)?shù)貙?duì)根除結(jié)果的評(píng)估都會(huì)影響對(duì)其他地區(qū)指南推薦方案的使用[4-12]。

在可能存在潰瘍病的情況下，根除Hp在臨床路徑中居主導(dǎo)地位，因其臨床和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益很可能超過其他策略

表4 指導(dǎo)Hp根除方案選擇的關(guān)鍵原則*

①PPI、阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)療法

在全球很多地區(qū)，由PPI與阿莫西林和克拉霉素組成的三聯(lián)療法(PPI-AC)仍是最常用的一線療法。這一組合是第一個(gè)被非常廣泛地推薦的方案，并取代了之前不太有效的三聯(lián)療法。多年來，該療法得到了很好的評(píng)估。根除成功的主要決定因素是治療前的克拉霉素耐藥性(clarithromycin resistance, CR)。世界各地的抗菌藥物耐藥性差異很大，特別是CR(表5)。在克拉霉素已經(jīng)或正在作為單一療法用于治療其他感染的地區(qū)，CR水平通常很高并呈上升趨勢(shì)。鑒于其對(duì)根除率的影響，有觀點(diǎn)認(rèn)為在已知原發(fā)性CR率為15%～20%或更高的地區(qū)應(yīng)放棄這一療法。一個(gè)人為設(shè)定的最低根除率，即意向性治療根除率達(dá)到80%，常被作為可接受的根除率基準(zhǔn)。在CR率中等或較低(低于15%～20%)的地區(qū)，這是PPI-AC方案在真實(shí)世界研究中的常見根除率。在CR率更高的國(guó)家，可能會(huì)出現(xiàn)不可接受的更低的根除率。

【關(guān)鍵陳述】PPI-AC方案根除成功的主要決定因素是治療前的克拉霉素耐藥性。

最佳治療療程是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。最近統(tǒng)一采用14 d療程PPI-AC療法的意見通常來源于CR較高的地區(qū)。最初的研究療程多為7 d，盡管這一時(shí)長(zhǎng)可能是受注冊(cè)時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響。長(zhǎng)療程支持者指出，系統(tǒng)綜述顯示較長(zhǎng)的療程通常有較高的根除率。然而，還需考慮其他影響療程的因素，特別是在貧困國(guó)家。增加1周治療時(shí)間可能會(huì)提高根除率，通常約為10%。這意味著每10例患者增加1周療程，只能額外獲得1次治療成功。為獲得這一更高的根除率，其代價(jià)包括治療成本翻倍，這在貧困地區(qū)是一個(gè)主要問題(應(yīng)指出的是，在非常貧困的地區(qū)，1周三聯(lián)療法的成本可能相當(dāng)于最低收入者1周的總收入)。抗菌藥物的不良反應(yīng)隨藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，對(duì)治療方案不依從的可能性也相應(yīng)增加。另一個(gè)選擇是采用較短的療程，這樣依從性可能會(huì)提高，不良反應(yīng)減少，成本降低，但可能會(huì)有超過10%的患者需接受二線補(bǔ)救治療。只要一線方案的根除率達(dá)到至少適中的水平，二線方案的總體抗菌藥物使用量將大大減少。在一些富裕國(guó)家，通常推薦采用較長(zhǎng)的療程，但在貧困地區(qū)，需對(duì)較短療程進(jìn)行更多研究。還須注意的是，一些國(guó)家已報(bào)告了1周PPI-AC治療可接受的根除率，而尚無關(guān)于更長(zhǎng)療程獲益增量的研究。PPI(標(biāo)準(zhǔn)或高劑量)和克拉霉素(250 mg或500 mg，bid)的最佳劑量在大多數(shù)地區(qū)尚未確定。在高CR地區(qū)，1周和2周療程可能都無法達(dá)到可接受的根除率，這類地區(qū)有著不同的一線方案選擇。

表5 WHO區(qū)域原發(fā)性和繼發(fā)性抗菌藥物合并耐藥率

在任一根除方案中，以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑如沃諾拉贊代替PPIs的作用和價(jià)值正在顯現(xiàn)。這類藥物不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，對(duì)胃酸分泌的抑制作用更均勻和有效[25]。

②鉍劑四聯(lián)療法

一線治療的另一個(gè)核心選擇仍然是鉍劑四聯(lián)療法，特別是在高原發(fā)性CR地區(qū)。研究最多的方案由PPI、鉍劑、四環(huán)素和甲硝唑組成(PPI-BTM)。該方案經(jīng)受住了時(shí)間的考驗(yàn)，無論是否存在原發(fā)性甲硝唑耐藥(metronidazole resistance, MR)，其均能達(dá)到可靠且可接受的根除率，因?yàn)樵贐TM組合中加入PPI似可克服MR。7 d療程已獲得良好效果，盡管也有研究者主張采用更長(zhǎng)的療程(10～14 d)。該療法的主要缺點(diǎn)是用法復(fù)雜(通常需每日4次)且不良反應(yīng)常見但通常較輕微，這可能會(huì)影響依從性。某些地區(qū)鉍劑和四環(huán)素難以獲得，限制了該療法的使用。當(dāng)這些藥物不易獲得或未經(jīng)注冊(cè)時(shí)，經(jīng)相關(guān)部門許可，以低價(jià)進(jìn)口非專利藥物往往可行。

以阿莫西林替代四環(huán)素的四聯(lián)療法(PPI-BAM)早有報(bào)道，但使用較少，該方案可能提供可接受的治療結(jié)果。

最近，有報(bào)道稱標(biāo)準(zhǔn)PPI-AC三聯(lián)療法可聯(lián)合鉍劑轉(zhuǎn)換為四聯(lián)療法(B+PPI-AC)，在某些地區(qū)取得了良好效果[26]。該方案克服CR的價(jià)值尚未完全確定，值得詳細(xì)評(píng)估。

③非鉍劑四聯(lián)療法

有學(xué)者主張采用非鉍劑四聯(lián)療法，通常是指PPI-AC三聯(lián)療法聯(lián)合甲硝唑(PPI-ACM)。在MR率較低或中等地區(qū)，該療法可能會(huì)提高根除率，但對(duì)于世界上許多原發(fā)性MR和(或)CR較高的地區(qū)而言，不太可能有很大幫助。此外，治療失敗者往往會(huì)被發(fā)現(xiàn)存在雙重耐藥。富裕國(guó)家已對(duì)這一類型的伴同療法(concomitant therapy)進(jìn)行了研究，貧困國(guó)家則少有研究。對(duì)序貫療法(sequential regimens)或混合療法(hybrid regimens)的研究較少，似不能提供更高的根除率，且處方復(fù)雜，對(duì)依從性構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，不推薦使用這些方案。

如患者已行藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)甲硝唑敏感，PPI-AM方案可作為一線治療并取得合理療效。該方案也適用于已知低MR地區(qū)的人群。

④左氧氟沙星三聯(lián)療法

左氧氟沙星三聯(lián)療法(PPI、阿莫西林和左氧氟沙星，PPI-AL；療程10～14 d)在已知或推測(cè)左氧氟沙星耐藥性(levofloxacin resistance, LR)較低時(shí)被用于一線治療，但該方案作為一線治療并未被廣泛研究，大多數(shù)報(bào)告與二線治療有關(guān)。一些國(guó)家LR率較高的報(bào)告將限制該方案在這些地區(qū)的應(yīng)用。該方案耐受性一般較好。最近人們對(duì)使用氟喹諾酮類藥物的風(fēng)險(xiǎn)表示關(guān)注。左氧氟沙星與罕見的肌腱炎或肌炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，此種不良反應(yīng)的確切患病率未被很好地記錄，但似乎更常見于老年人和有關(guān)節(jié)炎或腎功能損害者，如有其他選擇，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中最好避免使用該方案。更大劑量的左氧氟沙星和可能的高劑量PPI可能增加根除成功率。莫西沙星是一種相關(guān)的喹諾酮類藥物，也已被用于根除治療。對(duì)該藥的研究較少且因其具有廣譜抗菌活性，如有左氧氟沙星，一般不會(huì)被優(yōu)先選擇。

還有其他一些研究較少的方案，但在各種綜述中被推薦。如呋喃唑酮已被用于CR和LR較高的地區(qū)，但與已被確認(rèn)的方案相比，能證明其價(jià)值的高質(zhì)量數(shù)據(jù)很少，且其確切作用仍有待確定。

如采用培養(yǎng)或快速PCR檢測(cè)抗菌藥物耐藥性，可開具個(gè)體化治療處方，這可能在高原發(fā)性CR地區(qū)具有最大價(jià)值，可避免在一線治療中使用克拉霉素?；诩S便的PCR檢測(cè)的驗(yàn)證和應(yīng)用提供了將這一獲益擴(kuò)展至基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及不需要或不能進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的情況下的應(yīng)用前景。

表6和表7概述和總結(jié)了一線治療方案及其組成。

2. 二線和后續(xù)根除療法的選擇

一些地區(qū)對(duì)一線根除治療失敗后的二線或補(bǔ)救療法進(jìn)行了充分的研究，但許多貧困地區(qū)完全缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)[4-12]。

①鉍劑四聯(lián)療法和左氧氟沙星三聯(lián)療法

如上文所述，研究和應(yīng)用最多的二線療法包括標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法7～14 d和左氧氟沙星三聯(lián)療法10～14 d，兩者都已被證明能達(dá)到80%以上的根除率。兩者的選擇取決于是否了解當(dāng)?shù)卦l(fā)性LR率、藥物可及性、經(jīng)驗(yàn)、依從性和成本。通常推薦較長(zhǎng)的療程(如14 d)，但需了解當(dāng)?shù)馗?、成本和依從性?shù)據(jù)。如方案之一治療失敗，另一個(gè)方案通常是第三選擇。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心，一線治療失敗后明智地選擇后續(xù)方案，3次治療后的總體根除率接近98%。

表6 一線根除療法概述

表7 三聯(lián)療法和四聯(lián)療法的經(jīng)典藥物組成、劑量和療程*

②其他補(bǔ)救治療方案

其他已使用過的補(bǔ)救療法包括利福布汀三聯(lián)療法(PPI-AR)。一般而言其療效較差，且中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)1%，導(dǎo)致其應(yīng)用受限。在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)通常應(yīng)避免使用。高劑量PPI聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法(PPI-A)已取得一些成功經(jīng)驗(yàn)。由于繼發(fā)性CR和MR，非鉍劑四聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療通常無效。如經(jīng)檢測(cè)已知甲硝唑敏感，PPI-AM可作為二線治療，療效可接受，但一般不用于經(jīng)驗(yàn)性二線治療。一些地區(qū)使用呋喃唑酮并推薦其作為根除方案的組成部分，但包含該藥的高質(zhì)量根除治療研究很少且缺乏隨機(jī)試驗(yàn)。對(duì)其安全性的考慮導(dǎo)致該藥在美國(guó)和歐盟無法獲得。

如遵循合適的治療路徑但治療失敗，應(yīng)避免一時(shí)興起的臨時(shí)治療，除非有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果，否則應(yīng)接受持續(xù)感染狀態(tài)。在一些患者中，如潰瘍病復(fù)發(fā)患者，根除失敗可能導(dǎo)致需抗酸藥物維持治療。

3. 青霉素過敏患者的治療選擇

對(duì)于青霉素過敏患者，可以甲硝唑代替阿莫西林，與PPI和克拉霉素聯(lián)合使用(PPI-MC)。然而，原發(fā)性MR會(huì)降低該方案的療效。鉍劑四聯(lián)療法是一個(gè)非常好的替代選擇(PPI-BTM)。如果上述兩種方案均失敗，則進(jìn)一步的選擇有限。對(duì)于病史較久遠(yuǎn)、不確定或不太可能的青霉素過敏史患者，如有檢測(cè)資源，應(yīng)行1型青霉素過敏的正式評(píng)估，包括檢測(cè)青霉素抗體，繼以皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，如結(jié)果陰性，可在監(jiān)測(cè)下口服藥物。在低風(fēng)險(xiǎn)患者中開展上述檢測(cè)時(shí)，多達(dá)80%的患者被證明對(duì)青霉素不過敏，可根據(jù)需要安全地使用含阿莫西林方案(通常可使用PPI-AL或PPI-AC方案，如初次治療未使用克拉霉素)。這一策略已被證明在大多數(shù)患者中可成功根除Hp。如既往有明確的1型反應(yīng)史，可假定為過敏，不需進(jìn)行檢測(cè)。

4. 治療路徑

綜上，在已知當(dāng)?shù)谻R和MR(有時(shí)是LR)的富裕地區(qū)，低CR地區(qū)的循證治療選擇通常為PPI-AC作為一線方案，PPI-BTM或PPI-AL作為二線和三線方案，順序不限；高CR地區(qū)可使用PPI-BTM方案，B+PPI-AC或PPI-AL可能作為備選一線方案。二線治療的選擇取決于一線治療方案，如果之前未使用過，可使用PPI-BTM或PPI-AL方案。

在社區(qū)CR和MR未知或已知較高的貧困地區(qū)，治療方案的選擇應(yīng)基于對(duì)根除率的經(jīng)驗(yàn)性評(píng)估、患者個(gè)體抗菌藥物單藥暴露史、已知的社區(qū)中此類藥物的使用情況、藥物可及性和成本(表8)。PPI-AC仍然被廣泛選擇，PPI-BTM或PPI-AL甚至非鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療的替代選擇或補(bǔ)救療法。然而，如已知含克拉霉素一線治療根除率不佳，可首選上述其他療法之一。非常需要有關(guān)LR率的數(shù)據(jù)，因?yàn)長(zhǎng)R在許多地區(qū)似很常見，且一些已發(fā)表數(shù)據(jù)的質(zhì)量不確定。因此，PPI-BTM四聯(lián)療法可能是一個(gè)很好的一線和后續(xù)治療選擇，因其避免了耐藥引起的低根除率問題。但有時(shí)其使用會(huì)受到可及性、依從性和不良反應(yīng)的限制。無論選擇何種治療路徑，關(guān)鍵是不重復(fù)使用同一方案，因?yàn)橐痪€治療失敗后的繼發(fā)性耐藥使該策略價(jià)值極低。例如，PPI-AC的根除成功率在一線治療中可能是80%或以上，但在一線治療失敗后重復(fù)使用的成功率僅為8%。這其中大部分可歸因于繼發(fā)性CR。不幸的是，這一做法在某些地區(qū)仍很普遍，應(yīng)予制止。最后，在許多地區(qū)，患者難以獲取價(jià)格低廉的非專利藥物和醫(yī)學(xué)教育仍是需要克服的重大挑戰(zhàn)。

圖4概述了選擇根除治療方案的適當(dāng)路徑。

5. 藥敏培養(yǎng)的作用

調(diào)查Hp耐藥模式以確定人群耐藥率及其變化可指導(dǎo)治療方案的選擇。在一些富裕國(guó)家，有可能在治療前對(duì)行內(nèi)鏡活檢的個(gè)體進(jìn)行抗菌藥物藥敏檢測(cè)，據(jù)此進(jìn)行個(gè)體化治療。然而，這并不是臨床實(shí)踐中的常規(guī)做法，而且在很多情況下，在非專業(yè)性實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行用于耐藥性檢測(cè)的培養(yǎng)和傳代培養(yǎng)可能會(huì)失敗。此外，許多治療在只能進(jìn)行非侵入性檢測(cè)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。治療失敗后，基于活檢組織培養(yǎng)的抗菌藥物敏感性檢測(cè)不太可能在臨床決策中發(fā)揮重要作用。如含克拉霉素方案治療失敗，出現(xiàn)繼發(fā)性CR非常普遍，因此行克拉霉素藥敏檢測(cè)無益，應(yīng)選擇不同的治療方案。

表8 階梯：當(dāng)?shù)啬退幝什幻?、患者無法進(jìn)行藥敏檢測(cè)的貧困地區(qū)的治療考慮

如PPI-AM可能是一種選擇，則評(píng)估MR或許有用，但其并不影響選用PPI-BTM方案，因?yàn)樵摲桨覆皇躆R影響。在大多數(shù)已知低LR地區(qū)，左氧氟沙星的使用是經(jīng)驗(yàn)性的。此外，Hp對(duì)其他抗菌藥物的體外敏感性并不意味著治療成功，不應(yīng)據(jù)此設(shè)計(jì)臨時(shí)性的治療方案。

如果廉價(jià)的即時(shí)活檢(或基于糞便的)分子技術(shù)(PCR)廣泛可獲得并用于耐藥性的快速評(píng)估，可能會(huì)對(duì)治療選擇產(chǎn)生重大影響，從而改變臨床實(shí)踐。此種檢測(cè)有可能取代尿素酶試驗(yàn)，用于確認(rèn)Hp感染的存在，并快速提供抗菌藥物耐藥性數(shù)據(jù)以指導(dǎo)個(gè)體化治療，其成本僅略高于目前的商用尿素酶試劑?；诩S便的檢測(cè)將使在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中根據(jù)抗菌藥物敏感性進(jìn)行個(gè)體化治療成為可能，而無需行內(nèi)鏡檢查。

6. 依從性

無論開具何種療法的處方，都必須盡一切努力最大限度地提高依從性。這意味著處方醫(yī)師必須花時(shí)間向患者解釋完成療程和不中斷治療的重要性。這在抗菌藥物使用管理制度松懈或非強(qiáng)制性的地區(qū)，以及抗菌藥物在藥店為非處方藥的地區(qū)尤其重要?；颊呖赡苤毁徺I1～2 d的少量藥物，存在如癥狀未立刻緩解或出現(xiàn)任何不良反應(yīng)就無法堅(jiān)持服藥的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)一次開具整個(gè)療程的處方并立即配藥，預(yù)見并向患者解釋不良反應(yīng)，如克拉霉素和甲硝唑常見的一過性味覺障礙，由此即使出現(xiàn)這些不良反應(yīng)也不會(huì)導(dǎo)致治療中斷。提供給患者包括劑量和用藥信息的印刷材料很有用。已知吸煙是治療效果不佳的預(yù)測(cè)因素，治療前和治療期間停止吸煙可能會(huì)改善療效，但這一問題并未得到很好的研究。戒煙還有助于潰瘍愈合。有研究者稱益生菌可減少不良反應(yīng)(并可能改善治療結(jié)果)，但需要更多、更高質(zhì)量的證據(jù)支持。

【良好實(shí)踐要點(diǎn)】應(yīng)始終勸告患者成功根除取決于對(duì)治療的依從性。應(yīng)花時(shí)間忠告患者，解釋如何服用多種藥物和預(yù)見不良反應(yīng)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)完成治療的必要性，書面或圖片信息可能有助于提高依從性。

7. 治療后

理想情況下，應(yīng)對(duì)所有接受治療者進(jìn)行根除結(jié)果評(píng)估，盡管在實(shí)踐中很多地區(qū)并不具備這一條件。如最初進(jìn)行的內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮和(或)腸化生，須決定進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜監(jiān)測(cè)[27]，這可能會(huì)使個(gè)別患者獲益，但并無明確證據(jù)表明該措施可降低胃癌相關(guān)總體死亡率。發(fā)現(xiàn)局灶性高級(jí)別胃黏膜異型增生時(shí)可行內(nèi)鏡下切除，但更多的進(jìn)展期腫瘤需要手術(shù)治療。檢測(cè)異型增生可使用內(nèi)鏡圖像增強(qiáng)技術(shù)，或在內(nèi)鏡下未見離散性病變的情況下通過定位活檢獲取標(biāo)本。發(fā)現(xiàn)異型增生的患者需在內(nèi)鏡下重新評(píng)估，最好使用圖像增強(qiáng)和放大內(nèi)鏡技術(shù)，高級(jí)別異型增生應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)隨訪，低級(jí)別異型增生應(yīng)在12個(gè)月內(nèi)隨訪。

由于萎縮和腸化生很常見，內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)將占用大量?jī)?nèi)鏡資源，并由此導(dǎo)致其他衛(wèi)生保健需求被削減。因此，一般而言，只有高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體才會(huì)被提供監(jiān)測(cè)。高風(fēng)險(xiǎn)通常意味著存在更廣泛的胃黏膜改變(累及胃竇和胃體)和(或)有胃癌家族史。理想的策略尚未確定。準(zhǔn)確的內(nèi)鏡檢測(cè)和黏膜改變特征的鑒別需要特殊的培訓(xùn)和現(xiàn)代內(nèi)鏡技術(shù)以及訓(xùn)練有素的病理學(xué)家。

a假定某一地區(qū)LR增高，使用PAL方案前，如可獲得，應(yīng)行藥敏試驗(yàn)

八、基于當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)和資源的最佳根除方案的區(qū)域觀點(diǎn)

1. 澳大利亞

澳大利亞報(bào)告的CR率低(6%～8%)，MR率高(45%～50%)，有關(guān)左氧氟沙星的數(shù)據(jù)極少，原發(fā)性LR似乎很低，但來自高耐藥性地區(qū)的移民可能例外。因此，PPI-AC標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法仍然是推薦的一線治療方案，除非出現(xiàn)CR升高的證據(jù)。據(jù)報(bào)道，該方案7 d根除率為80%～87%，14 d方案則未經(jīng)正式研究。補(bǔ)救治療包括左氧氟沙星三聯(lián)療法10 d(根除率為80%～90%)和標(biāo)準(zhǔn)劑量四聯(lián)療法(PPI-BTM)7～14 d，兩者結(jié)果相似。左氧氟沙星、四環(huán)素和鉍劑未在當(dāng)?shù)刈?cè)，故不常用于一線治療。這些藥物必須通過特別準(zhǔn)入計(jì)劃從國(guó)外獲得，或在需要進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)通過聯(lián)合藥房獲得。利福布汀三聯(lián)療法不常使用(根除率為76%)。當(dāng)?shù)厣形催M(jìn)行伴同療法的研究。

2. 太平洋地區(qū)

目前缺乏當(dāng)?shù)啬退幮詳?shù)據(jù)，且?guī)缀鯚o系統(tǒng)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)治療結(jié)果。因此，治療方案的選擇通常源自對(duì)國(guó)際指南的推斷，以及由藥物的可及性決定。通常選擇克拉霉素聯(lián)合PPI、阿莫西林或甲硝唑的三聯(lián)療法，盡管臨床上懷疑高M(jìn)R影響了后者的療效。成本、可及性、當(dāng)?shù)貙I(yè)知識(shí)和治療依從性都可能是有效治療的障礙。尚無經(jīng)評(píng)估的補(bǔ)救治療數(shù)據(jù)。不鼓勵(lì)在一線治療失敗后采取臨時(shí)性治療和重復(fù)克拉霉素治療。

3. 東南亞

有很好的證據(jù)表明阿莫西林和四環(huán)素的耐藥性低且穩(wěn)定(<5%)，但MR普遍較高(30%～100%)。CR呈上升趨勢(shì)，但在東南亞各國(guó)間存在顯著差異(從2%至43%不等)。對(duì)于大多數(shù)方案，應(yīng)采用14 d療程，除非當(dāng)?shù)赜凶C據(jù)證明較短療程可獲得可靠根除率。由于各國(guó)抗菌藥物耐藥性差異很大，理想情況下，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)啬退幝士紤]一線治療方案。據(jù)報(bào)道，PPI-BTM方案的成功率一直高于90%。二線方案應(yīng)包含以前未使用過的抗菌藥物，或不易產(chǎn)生耐藥性的藥物，如阿莫西林或四環(huán)素。如尚未使用過PPI-BTM方案，應(yīng)考慮使用。結(jié)核分枝桿菌感染高發(fā)區(qū)不應(yīng)考慮使用利福布汀。如二線治療失敗，應(yīng)考慮進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

4. 歐亞大陸

根據(jù)一項(xiàng)探索性研究，亞美尼亞健康成人的Hp血清學(xué)陽性率為41.5%，且隨年齡增長(zhǎng)而增加(18～25歲年齡組為13.6%，65歲以上年齡組為83.3%)。2018年CR率低至3.6%，氟喹諾酮類耐藥率為12.8%。然而，有必要開展新的研究，特別是在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)大流行期間，初級(jí)醫(yī)療保健提供者對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和呼吸道氟喹諾酮類藥物的處方量空前增加的國(guó)家。該地區(qū)四環(huán)素只有100 mg的片劑，導(dǎo)致傳統(tǒng)四聯(lián)療法的使用非常不便。當(dāng)?shù)赝扑]改編自Maastricht指南，提出14 d克拉霉素三聯(lián)療法作為一線治療，并將改良鉍劑四聯(lián)療法(PPI-BAM)作為備選一線方案。二線治療選擇包括含左氧氟沙星的三聯(lián)或四聯(lián)療法。當(dāng)?shù)匚催M(jìn)行根除治療方案的療效研究。

5. 西歐

CR與一線治療的選擇密切相關(guān)，歐洲各國(guó)之間和同一國(guó)家內(nèi)部CR均存在差異，因此在人群水平進(jìn)行抗菌藥物耐藥性監(jiān)測(cè)仍然十分必要。最新歐洲注冊(cè)數(shù)據(jù)(源自27個(gè)國(guó)家的3萬余例患者)表明，原發(fā)性CR率為23%，MR率為32%，兩者雙重耐藥率為13%[28]。西歐中部和北部CR較低，德國(guó)的原發(fā)CR率仍低于15%的閾值，含阿莫西林和克拉霉素的14 d三聯(lián)療法在這些情況下仍然有效，通常被用作一線治療。在原發(fā)性CR率大于15%的地區(qū)，推薦鉍劑四聯(lián)療法、療程10 d(如該方案中的藥物組分為單獨(dú)使用，則療程為14 d)作為一線治療。在大多數(shù)國(guó)家，以3種抗菌藥物替代鉍劑四聯(lián)方案中2種抗菌藥物的伴同療法不受歡迎。PPI三聯(lián)療法中的甲硝唑大多已被棄用，現(xiàn)在只保留用于個(gè)別病例(如阿莫西林過敏者或證實(shí)對(duì)甲硝唑敏感者)。

對(duì)左氧氟沙星的耐藥性不斷增加，導(dǎo)致該藥被排除于任何一線方案。即使用于二線治療，對(duì)其使用的擔(dān)憂也不斷增加。利福布汀在三線治療中有效，并被推薦作為反復(fù)治療失敗后補(bǔ)救方案的組分。

歐洲建議將重點(diǎn)放在檢測(cè)(13C-UBT)上以評(píng)估個(gè)體治療反應(yīng)。鼓勵(lì)在治療失敗后對(duì)常用抗菌藥物進(jìn)行耐藥性檢測(cè)。

6. 南歐

抗菌藥物耐藥性的上升是該地區(qū)的主要問題。在一線治療前應(yīng)確定克拉霉素的敏感性，但目前對(duì)于大多數(shù)患者并不可行，因此治療選擇系基于當(dāng)?shù)谻R率。然而，意大利大多數(shù)地區(qū)缺乏相關(guān)信息；一些中部和南部地區(qū)報(bào)告的CR率較高(30%)。當(dāng)CR>15%或未知時(shí)，建議采用10 d或14 d鉍劑四聯(lián)方案或非鉍劑四聯(lián)方案作為一線治療。這兩種方案的療效不受CR或MR影響，當(dāng)存在雙重耐藥時(shí)，鉍劑四聯(lián)方案仍表現(xiàn)良好。因此，在意大利可考慮鉍劑四聯(lián)方案作為經(jīng)驗(yàn)性一線治療的最佳選擇。

標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法PPI聯(lián)合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑/替硝唑?qū)死顾孛舾芯暧行В绱嬖贑R則無效。僅在已知低CR率(<15%)地區(qū)、以及之前未使用過大環(huán)內(nèi)酯類藥物的患者中，或在該方案已被證明能獲得高根除率的地區(qū)，才推薦14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作為一線治療。

序貫治療，即PPI聯(lián)合阿莫西林5～7 d，繼以PPI聯(lián)合甲硝唑和克拉霉素5～7 d，是一種旨在克服CR問題的方案。然而，有關(guān)其療效的數(shù)據(jù)相互矛盾。盡管來自意大利的一些報(bào)告指出，即使存在CR，其根除率也可達(dá)到90%左右，但最近的指南不鼓勵(lì)使用該方案。二線治療包括含左氧氟沙星的三聯(lián)療法和鉍劑四聯(lián)療法。為減少抗菌藥物相關(guān)不良事件，可補(bǔ)充益生菌制劑。

7. 北美

北美的CR率各研究報(bào)道不一(17%～32%)，MR率較高(44%)。最近一項(xiàng)研究報(bào)道阿莫西林耐藥率為6%，利福布汀為0%。美國(guó)指南推薦，對(duì)于一線治療，克拉霉素三聯(lián)方案應(yīng)僅限用于無大環(huán)內(nèi)酯類藥物暴露史、居住在已知CR較低地區(qū)的患者，只有一些郊區(qū)和農(nóng)村地區(qū)符合這些標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)地區(qū)推薦鉍劑四聯(lián)療法或由PPI、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑組成的伴同療法作為一線治療方案。美國(guó)已批準(zhǔn)利福布汀、阿莫西林和奧美拉唑組合用于根除Hp，其在初次治療中的作用有待確定。

8. 南美洲和中美洲

對(duì)南美洲和中美洲CR的研究仍然很少，一些報(bào)告中耐藥率已超過20%。墨西哥、哥倫比亞、阿根廷和巴西報(bào)告的耐藥率最高。濫用阿奇霉素(一種低成本藥物)可能會(huì)選擇性導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類耐藥突變，從而加劇CR率。文獻(xiàn)記載阿莫西林的耐藥率很低，但一些研究顯示其在巴西的耐藥率很高。由于阿莫西林在這些抗菌藥物療法中的核心作用，如果這一趨勢(shì)得到證實(shí)，將是一個(gè)令人震驚的情況。

PPI-AC經(jīng)典三聯(lián)療法7～14 d仍是最廣泛使用的方案，其次是鉍劑四聯(lián)療法作為其替代或二線方案，含左氧氟沙星的方案作為補(bǔ)救治療方案。據(jù)報(bào)道，LR很罕見，但秘魯已有LR高水平的報(bào)道。甲硝唑相關(guān)使用在一線四聯(lián)療法中很常見，但中美洲、墨西哥以及南美洲的一些國(guó)家如巴西和哥倫比亞報(bào)告的MR率在50%以上。

據(jù)報(bào)道，Hp感染年復(fù)發(fā)率超過3%～5%，且存在地域差異，許多地區(qū)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。需克服的障礙包括藥物成本、提高醫(yī)師對(duì)指南的遵循程度、許多地區(qū)缺乏UBT、一些國(guó)家鉍劑、呋喃唑酮和利福布汀不可及，以及缺乏高質(zhì)量的驗(yàn)證Hp根除方案療效的當(dāng)?shù)匮芯?。該地區(qū)大多數(shù)衛(wèi)生保健系統(tǒng)在這些問題上的運(yùn)作仍不盡人意。