龍彬彬，劉明明，覃金柏，龍冠杰，王惠平

（桂平市人民醫(yī)院血液科，廣西貴港 537299）

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，其常見臨床癥狀為貧血、發(fā)熱、出血等，會對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅，因此急性淋巴細(xì)胞白血病患者需采取積極的治療措施，以改善其機(jī)體內(nèi)造血功能與血液循環(huán)狀態(tài)。使用Hyper-CVAD方案治療，雖可抑制腫瘤生長、控制患者病情，但治療后患者不良反應(yīng)明顯，且遠(yuǎn)期療效不理想[1]。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，可維持門冬酰胺酶的生物活性，而且藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)，避免被蛋白質(zhì)酶分解，使培門冬酶的半衰期明顯延長，成為長效門冬酰胺酶制劑；其另外一個特點(diǎn)是免疫原性降低，過敏反應(yīng)明顯減少，尤其是速發(fā)性過敏反應(yīng)較少[2]。本研究旨在探討培門冬酶聯(lián)合Hyper-CVAD方案化療治療成人費(fèi)城染色體(Ph)陰性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年3月至2017年12月桂平市人民醫(yī)院收治的60例成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床資料，按照治療方法的不同將其分為單獨(dú)組（30例）和聯(lián)合組（30例），其中單獨(dú)組患者女性11例，男性19例；年齡20～63歲，平均（41.17±3.32）歲；B細(xì)胞16例，T細(xì)胞14例。聯(lián)合組患者女性12例，男性18例；年齡21～65歲，平均（41.21±3.33）歲；B細(xì)胞18例，T細(xì)胞12例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》[3]中相關(guān)成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；肌酐清除率≥ 50 mL/min者；對本研究中所有使用的藥物無過敏反應(yīng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心腦血管疾病者；合并有肝、腎等功能障礙性疾病者；Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病者；患者有精神障礙或意識障礙，無法配合醫(yī)護(hù)人員完成完整診療者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 給予聯(lián)合組患者常規(guī)長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、潑尼松（VDLP）方案誘導(dǎo)緩解后，行Hyper-CVAD聯(lián)合培門冬酶方案交替鞏固化療治療，A方案：第1～3天使用注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020856，規(guī)格：0.1 g/支），0.3 g/m2靜脈滴注；第4天使用注射用鹽酸多柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021981，規(guī)格：50 mg/支），50 mg/m2靜脈滴注；第 4、11天使用注射用硫酸長春新堿（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022399，規(guī)格：1 mg/支）靜脈滴注，1.4 mg/m2；第 1～4 天、11～14天地塞米松磷酸鈉注射液（吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022889，規(guī) 格：1 mL ∶ 5 mg），30～40 mg/d 靜 脈滴注；第4、14天培門冬酶注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥 準(zhǔn) 字 20090015，規(guī) 格：5 mL ∶ 3 750 IU），2 500 U/m2肌肉注射。B方案：第1天使用注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020854，規(guī)格：5 mg）靜脈滴注，2 g/m2，后將劑量調(diào)整至 0.8 g/m2，靜脈滴注22 h；第2、3天使用注射用鹽酸阿糖胞苷（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084073，規(guī)格：50 mg/支）靜脈滴注，2 g/m2靜脈滴注，1次/12 h；第4天使用培門冬酶注射液，2 500 U/m2肌肉注射。單獨(dú)組患者常規(guī)VDLP方案誘導(dǎo)緩解后，行Hyper-CVAD方案交替鞏固化療治療，治療方案中不含有培門冬酶，其他藥物用藥劑量和時間同聯(lián)合組。兩組患者均按計(jì)劃先B方案后A方案，交替進(jìn)行，1個療程28 d，共治療2個療程。治療期間常規(guī)甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，鞏固治療結(jié)束后后續(xù)常規(guī)進(jìn)入維持治療。均隨訪3年。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療2個療程后的治療效果，其中顯效：患者凝血功能顯著改善，僅有輕微IV度骨髓抑制發(fā)作，未對療效造成影響，且遠(yuǎn)期生存率較高，其病情得到有效控制；一般：患者凝血功能有輕微改善，有IV度骨髓抑制發(fā)作，但對療效影響較小，遠(yuǎn)期生存率一般，病情得到一定控制；較差：患者凝血功能無顯著改善，有嚴(yán)重IV度骨髓抑制發(fā)作，對療效造成影響，遠(yuǎn)期生存率較差，病情未得到有效控制[3]?？傆行?顯效率+一般率。②比較兩組患者凝血功能，分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用血凝分析儀檢測血漿纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平。③比較兩組患者治療2個療程后不良反應(yīng)情況，包括IV度骨髓抑制、肝功能損害、出血或纖溶障礙等。④比較隨訪1、2、3年后兩組患者生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以（）、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)計(jì)數(shù)資料比較采用χ2趨勢檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 治療2個療程后與單獨(dú)組比，聯(lián)合組患者臨床總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療效果對比[例(%)]

2.2 凝血功能 與治療前比，治療2個療程后兩組患者血漿FIB水平均顯著降低，且聯(lián)合組較單獨(dú)組顯著降低，而治療后兩組患者APTT、PT均顯著縮短，且聯(lián)合組較單獨(dú)組顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對比()

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對比()

注：與治療前比，*P＜0.05。FIB：纖維蛋白原；APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間。

組別 例數(shù) FIB(g/L) APTT(s) PT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單獨(dú)組 30 3.55±1.33 2.15±0.45 42.99±3.74 40.63±3.01* 16.38±2.11 15.26±1.91*聯(lián)合組 30 3.44±1.19 1.89±0.43* 42.93±3.72 37.32±2.15* 16.32±2.12 13.21±1.82*t值 0.338 2.878 0.062 4.901 0.110 4.256 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療后兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例(%)]

2.4 遠(yuǎn)期療效 相比于單獨(dú)組，隨訪1、2、3年后聯(lián)合組患者生存率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存率對比[例(%)]

3 討論

急性淋巴細(xì)胞白血病主要是因B系或T系細(xì)胞在骨髓處異常增生所致，一般此病主要同遺傳、電離輻射、基因改變等因素相關(guān)，由于異常增生的B系或T系細(xì)胞會在骨髓內(nèi)聚集，因而會對人體的正常造血功能造成嚴(yán)重影響，需尋找有效的治療方法。Hyper-CVAD方案中A方案所用藥物主要有環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松等藥物，可發(fā)揮抗腫瘤作用，B方案中所用藥物則主要為甲氨蝶呤、阿糖胞苷，能抑制腫瘤細(xì)胞的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖，但治療后不良反應(yīng)較多[4-5]。

在Hyper-CVAD方案治療基礎(chǔ)上加上培門冬酶進(jìn)行聯(lián)合治療，可通過選擇性耗竭血漿中的門冬酰胺，使白血病細(xì)胞因缺乏門冬酰胺而無法有效繁殖、生存，可達(dá)抑制、殺死腫瘤細(xì)胞的治療效果。同時由于正常細(xì)胞自身含有門冬酰胺合成酶，因此無需人體血漿中的門冬酰胺來幫助自身繁殖、生長，即正常細(xì)胞基本不會受培門冬酶的藥物影響。因此藥物也不易對患者機(jī)體造成過多的負(fù)面影響，能降低其他不良反應(yīng)發(fā)生率，且通過及時干預(yù)無明顯纖溶障礙等出血現(xiàn)象和急性胰腺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生，幫助患者達(dá)更好的藥物治療效果[6-7]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者臨床總有效率顯著高于單獨(dú)組，1、2、3年生存率均顯著高于單獨(dú)組，但兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示在Hyper-CVAD方案治療基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶治療成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病，可提高其臨床療效與遠(yuǎn)期生存率，且不會使不良反應(yīng)發(fā)生率增加，安全性良好。

成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病患者受肝臟內(nèi)合成蛋白的影響，使凝血功能異常，出現(xiàn)FIB水平降低的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致APTT、PT延長，使病情加重。而培門冬酶可選擇性地耗竭血漿中的門冬酰胺，而殺死腫瘤細(xì)胞，抑制蛋白質(zhì)的合成，降低FIB水平[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者血漿FIB水平顯著低于單獨(dú)組，APTT、PT顯著短于單獨(dú)組，提示在Hyper-CVAD方案治療基礎(chǔ)上加上培門冬酶治療成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病，可改善患者凝血功能。

綜上，采用培門冬酶聯(lián)合Hyper-CVAD方案治療成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病，可改善其臨床癥狀和凝血功能，提高遠(yuǎn)期生存率，值得臨床進(jìn)一步推廣。