朱海霞 陳文雄 吳汶霖 侯池 田楊 彭炳蔚 李小晶

眼陣攣-肌陣攣綜合征(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，兒童OMS的發(fā)病率為0.18/100萬[1]，兒童發(fā)病年齡中位數(shù)為18個月。該病典型臨床特點是急性或亞急性發(fā)作的共濟失調(diào)、眼陣攣、肌陣攣、激惹、睡眠障礙和其他行為改變。由于這些經(jīng)典特征表現(xiàn)可能在疾病初期并未全部存在，因此診斷可以被延遲數(shù)周或數(shù)月。與成人不同，約有一半的OMS兒童合并神經(jīng)母細胞瘤。OMS作為副腫瘤綜合征發(fā)生，占所有神經(jīng)母細胞瘤[2]兒童的2%～3%。其余的病例可能與多種前驅感染后的自身免疫過程有關。OMS易誤診為急性感染后小腦共濟失調(diào)，但二者治療及預后差別較大。約70%的OMS患兒存在運動、認知及語言功能障礙等后遺癥，因此早期診斷和及時治療尤為重要。

為提高醫(yī)務人員對本病的認識和診療水平，現(xiàn)將作者單位2017年6月至2020年1月診斷的兒童OMS患者的臨床特點，治療及預后進行總結，現(xiàn)報告如下，期望有助于提高醫(yī)務人員對本病的認識和診療水平。

1 對象和方法

1.1 診斷標準選擇作者單位小兒神經(jīng)內(nèi)科病房2017年6月至2020年1月收治的OMS患兒6例。OMS患兒診斷符合以下4條中的3條：(1)眼球陣攣；(2)肌陣攣或共濟失調(diào)；(3)行為改變和(或)睡眠障礙；(4)神經(jīng)母細胞瘤(其中第1條眼球陣攣為本病必備診斷條件)[3]。

1.2 方法收集6例患兒前驅感染病史、預防接種史、臨床表現(xiàn)、實驗室資料、治療反應和預后等資料。OMS癥狀嚴重程度評分按Genoa方案執(zhí)行[3]。

患者神經(jīng)母細胞瘤采用國際神經(jīng)母細胞瘤INSS分期標準及美國兒童腫瘤協(xié)作組神經(jīng)母細胞瘤風險分組標準，進行神經(jīng)母細胞瘤的分期和風險分級。

OMS一線治療為靜脈用人免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療，如合并神經(jīng)母細胞瘤，則盡早切除腫瘤；二線治療為利妥昔單抗治療。

通過小兒神經(jīng)內(nèi)科?？崎T診復診及電話隨訪，獲取出院患兒隨訪資料。從患兒首次病情緩解出院日開始隨訪，最后1次隨訪時間為2020年1月。病情反復的患兒，每個月門診或住院隨訪1次；病情穩(wěn)定患兒，每3個月門診隨訪1次，評估及記錄患兒的臨床表現(xiàn)，完善OMS癥狀嚴重程度評分。

1.3 統(tǒng)計學處理使用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學描述。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，計量資料以中位數(shù)(范圍)表示。

2 結果

2.1 臨床資料本研究6例OMS患兒，其中男2例，女4例。發(fā)病年齡11～20個月，中位數(shù)16個月，發(fā)病均在2歲前(100%)。診斷年齡13～35個月，中位數(shù)19個月。發(fā)病至診斷的時間為4～70周，中位數(shù)14周。除患兒6，其余5例患兒均有前驅感染病史，其中患兒2為胃腸炎，余4例為呼吸道感染。1例(患兒2)起病前有乙型腦炎疫苗接種史。臨床表現(xiàn)：6例(100%)患兒均存在共濟失調(diào)、眼球陣攣、肌陣攣、運動障礙及睡眠障礙，激惹5例(83.3%)，語言障礙3例(50%)。具體見表1。

2.2 實驗室檢查，頭顱影像學及腦電圖6例患兒血常規(guī)、生化及遺傳代謝病相關檢查(血乳酸/丙酮酸、血氨、尿有機酸、血氨基酸、血酰基肉堿)，腦脊液常規(guī)、生化、病原學、腦電圖檢查均未見異常，腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測陰性。除患兒1頭顱MRI提示側腦室稍豐滿外，余5例患兒頭顱MRI均未見異常。6例患兒均行胸腹部CT檢查，4例患兒胸腹CT異常，其中3例OMS患兒(患兒1、4、6)胸腹CT發(fā)現(xiàn)縱隔占位，遂行骨髓穿刺、24 h尿香草扁桃酸、血清神經(jīng)元烯醇化酶、甲胎蛋白等檢查，其中血清神經(jīng)元烯醇化酶輕度增高(分別為28.35、22.66、27.22 ng/mL，正常參考值0～16.3 ng/mL)，其他結果均未見異常，MYCN基因無擴增；患兒5發(fā)現(xiàn)右側腎上腺區(qū)腫物(神經(jīng)源性腫瘤待排)，其家人未同意進一步腫瘤相關檢查。

2.3 治療本組患者中，3例胸腹CT發(fā)現(xiàn)縱隔占位的OMS患兒(患兒1、4、6)，在作者醫(yī)院外科行手術治療，結合病理診斷為神經(jīng)母細胞瘤(表1)，參照國際神經(jīng)母細胞瘤臨床分期標準INSS及美國兒童腫瘤協(xié)作組神經(jīng)母細胞瘤風險分組，均為低危組。其中2例患兒(1、6)術前予IVIG聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療1個療程〔1個療程為IVIG 1 g/(kg·d)×2 d聯(lián)合甲潑尼龍15 mg/(kg·d)×3 d，靜脈滴注〕，經(jīng)手術聯(lián)合化療治療后臨床癥狀減輕，未再接受進一步免疫調(diào)節(jié)治療；1例(患兒4)術前予IVIG聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療1個療程，手術聯(lián)合化療后OMS癥狀持續(xù)存在，病情無改善，予靜脈用人免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療1個療程〔1個療程為IVIG 1 g/(kg·d)×2 d聯(lián)合甲潑尼龍15 mg/(kg·d)×3 d〕后，癥狀明顯減輕?；純?胸腹CT發(fā)現(xiàn)右側腎上腺區(qū)腫物，神經(jīng)源性腫瘤待排，其家人不同意手術治療，同意IVIG治療〔共1個療程，IVIG 1g/(kg·d)×2 d，靜脈滴注〕，癥狀減輕，至末次隨訪，該患兒無復發(fā)。

表1 OMS患兒的臨床特征、治療及預后

兩例(患兒2、3)未合并神經(jīng)母細胞瘤患兒確診后，予IVIG治療及甲潑尼龍沖擊治療3個療程，之后改用醋酸潑尼松片口服〔2 mg/(kg·d)〕漸減量(計劃糖皮質激素總療程6個月)。糖皮質激素減量過程中，此兩例患兒均每1～3個月復發(fā)1次，共復發(fā)3次，之后采用利妥昔單抗治療，具體用法為375 mg/(m2·次)靜脈滴注，每周1次，共4次，患兒病情明顯改善。其中，患兒2利妥昔單抗治療后至末次隨訪，共14個月未見復發(fā)；患兒3利妥昔單抗治療后至末次隨訪，共19個月無復發(fā)(表1)。

2.4 隨訪至2020年1月，本研究對6例患兒進行了13～26個月的隨訪，無失訪患兒。6例(100%)均有語言發(fā)育落后，2例(33.3%)存在有輕微的共濟失調(diào)，2例(33.3%)存在輕微眼陣攣，3例(50%)存在行為障礙，表現(xiàn)為激惹、易怒、多動、睡眠不安等。所有神經(jīng)母細胞瘤患兒隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。

3 討論

1962年，Kinsbourne首次描述了OMS。常見感染可引發(fā)OMS，少數(shù)神經(jīng)母細胞瘤患兒可出現(xiàn)OMS。然而，OMS的發(fā)病機制至今仍不十分清楚。大量證據(jù)顯示該病由自身免疫過程引起。研究發(fā)現(xiàn)OMS患者體內(nèi)可檢出抗神經(jīng)元和樹突表面抗原的自身抗體，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抗體、抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體、抗hu抗體、抗γ氨基丁酸B型(GABA-B)受體抗體及腦脊液多種細胞因子，如B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)等的水平升高[4-5]。Krasenbrink等[6]發(fā)現(xiàn)15.8% OMS兒童的父母患有自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和胰島素依賴型糖尿病。OMS患者對糖皮質激素、IVIG、利妥昔單抗或其他免疫抑制治療的較好治療反應亦支持OMS的發(fā)病機制與患者免疫因素相關。

本文回顧性研究6例患兒，發(fā)病年齡11～20個月，這與其他報道中所見的趨勢相似。OMS的經(jīng)典臨床表現(xiàn)是眼球陣攣(共軛、多向、混亂的眼球運動)、肌陣攣(非癲癇性肢體抽搐)、共濟失調(diào)、睡眠障礙、認知功能障礙和行為異常等。研究表明至少20%的OMS病例有不典型表現(xiàn)，眼球陣攣可以在起病后1～18個月才出現(xiàn)，因此診斷時間經(jīng)常被延遲數(shù)周或數(shù)個月[1]。患兒可被誤診為急性小腦共濟失調(diào)、吉蘭-巴雷綜合征和癲癇發(fā)作等。在現(xiàn)有條件下，因仍缺乏該病的診斷性生物標志物，因此提高對兒童OMS臨床癥狀的識別尤為重要。

部分OMS與惡性腫瘤相關。成人OMS主要與乳腺癌和肺癌(小細胞癌)相關。而約50%的OMS患兒可合并神經(jīng)母細胞瘤。也有個案報道，兒童OMS伴發(fā)卵巢畸胎瘤或肝母細胞瘤[7-8]。雖然兒童神經(jīng)母細胞瘤的死亡率高，但與無OMS癥狀的神經(jīng)母細胞瘤相比，伴有OMS癥狀的神經(jīng)母細胞瘤ISSN臨床分期較早(Ⅰ、Ⅱ期)MYCN癌基因無擴增，往往預后較好[9]，風險評級多為低危組，其神經(jīng)母細胞瘤通常新陳代謝不活躍，很難通過神經(jīng)母細胞瘤的生化腫瘤標記物-尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物尿香草扁桃酸檢測來發(fā)現(xiàn)腫瘤。約90%神經(jīng)母細胞瘤患兒的尿香草扁桃酸升高，而僅約24%患神經(jīng)母細胞瘤的OMS患兒，可檢出尿香草扁桃酸的增高。本研究3例確診神經(jīng)母細胞瘤的OMS患兒，其尿香草扁桃酸均未見增高，且術后腫瘤組織MYCN癌基因均無擴增。這與Brunklaus等[10]報道的結果類似。因此，對于未檢出尿香草扁桃酸增高的OMS患兒，不能排除神經(jīng)母細胞瘤的可能。完善腫瘤相關檢查，特別是胸腹CT，對于排查OMS患兒是否合并腫瘤，尤為重要。

治療方面，OMS可采用IVIG、糖皮質激素、促腎上腺皮質激素等免疫調(diào)節(jié)劑、手術和/或化療等治療方法，其中IVIG和甲潑尼龍沖擊治療是OMS的主要一線治療方案。免疫調(diào)節(jié)治療的最佳組合和持續(xù)時間仍然沒有定論。由于糖皮質激素的毒副作用及次優(yōu)的療效，促使人們探索其他更優(yōu)化的治療手段。有研究表明，多模式免疫調(diào)節(jié)治療可改善OMS患者的運動和發(fā)育預后[11]。迄今為止惟一一項針對兒童神經(jīng)母細胞瘤相關OMS的隨機前瞻性治療臨床試驗研究顯示，對于兒童神經(jīng)母細胞瘤相關OMS，在使用風險適應性化療聯(lián)合潑尼松治療基礎上添加IVIG，OMS的緩解率高于無IVIG組[12]。此外，利妥昔單抗也越來越受到關注。Wilbur等[13]的研究顯示OMS患兒診斷后6個月內(nèi)接受利妥昔單抗治療，可以減少糖皮質激素的使用時間(中位數(shù)時間減少17個月)，縮短IVIG的治療療程(中位數(shù)療程減少6個)，而不會對OMS結局產(chǎn)生不利影響。另外，雖然血漿置換用于治療OMS患兒僅見于個案報道，但亦提示其在難治性OMS病例中的療效[14]。本研究有兩例患兒盡管使用IVIG聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療，仍有多次復發(fā)，之后使用利妥昔單抗治療，癥狀緩解，至末次隨訪未出現(xiàn)復發(fā)表現(xiàn)。因此早期使用利妥昔單抗的綜合免疫調(diào)節(jié)治療方案(包括糖皮質激素、IVIG和/或血漿置換及早期聯(lián)合利妥昔單抗)很可能成為OMS患兒的優(yōu)化治療方案，這有待更多的循證醫(yī)學依據(jù)支持。

OMS的遠期預后不佳。OMS患兒的復發(fā)率約81%，其中多次復發(fā)占32%，不良預后的危險因素可能為發(fā)病年齡偏小和嚴重的初始癥狀[15]。本研究6例患兒，目前3例有復發(fā)情況(50%)。至末次隨訪，罹患神經(jīng)母細胞瘤或無神經(jīng)母細胞瘤的OMS患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預后無明顯差異。這與現(xiàn)有大多數(shù)研究結果一致。但Singhi等[16]報道罹患神經(jīng)母細胞瘤的OMS患兒神經(jīng)系統(tǒng)預后更差。這需要更大規(guī)模的對照研究及長期隨訪進一步明確?，F(xiàn)有研究顯示，超過70%的OMS患者有神經(jīng)后遺癥，尤其是智力障礙和語言發(fā)育落后[17]。本研究6例患兒均出現(xiàn)語言發(fā)育落后，這迫切需要積極的早期治療及語言訓練。更積極的免疫調(diào)節(jié)治療可改善預后[18]。

總之，OMS是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。合并OMS的神經(jīng)母細胞瘤患兒，其腫瘤預后較好。OMS患兒需要早期診斷、早期治療，以改善不良神經(jīng)預后。未來有待多學科的國際合作，以確定OMS免疫調(diào)節(jié)治療的最佳方案。