甄巧霞 劉翠 齊琳 閆紅嬌 王叢笑 方伯言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，典型的臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常。PD的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，運動癥狀、非運動癥狀、發(fā)病年齡、進(jìn)展速度、伴隨的癥狀均有很大差異。2013年，國際運動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society， MDS)更新了1990年的運動癥狀分型方法，把PD分為姿勢不穩(wěn)/步態(tài)異常(postural instability/gait difficulty，PIGD)為主型、震顫(tremor dominant，TD)為主型和混合型(indeterminate patients)三種亞型[1]。其中PIGD亞型以姿勢不穩(wěn)和步態(tài)異常為主要表現(xiàn)，而TD亞型以震顫為主要臨床表現(xiàn)。兩種亞型的主要臨床表現(xiàn)不同，但隨著PD病情的發(fā)展，兩種亞型平衡功能障礙均逐漸加重，導(dǎo)致跌倒風(fēng)險增大。研究表明，病程相同的PD早中期PIGD亞型患者較TD亞型有更高的跌倒風(fēng)險[2]，提示早中期PIGD亞型PD患者平衡功能可能較TD亞型平衡功能下降。早中期〔改良Hohen & Yahr(H-Y)分期1～3期〕PD患者尚可獨立步行，平衡功能對這部分患者的臨床診療及生活質(zhì)量評估均具有重要意義。目前不同運動亞型的早中期PD患者的平衡功能相關(guān)研究較少。改良H-Y分期量表用于評估PD的嚴(yán)重程度，本研究采用改良H-Y分期確定PD患者的分期。H-Y分期1～2期為早期，3期為中期，4～5期為晚期[3]。本研究的目的在于評估早中期不同運動亞型PD患者的靜態(tài)和動態(tài)平衡功能的差異，期望為臨床診療，尤其是康復(fù)訓(xùn)練提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2019年5月至2020年6月作者醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心的住院患者中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性PD患者共75例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)MDS標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性PD[4]；(2)年齡小于75歲；(3)H-Y分期為早中期(1～3期)；(4)簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分：中學(xué)及以上文化者>24分，小學(xué)文化者>20分；(5)既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或前庭系統(tǒng)疾病病史；(6)無重度視力減退；(7)無重度骨性關(guān)節(jié)炎病史；(8)無影響測試結(jié)果的其他嚴(yán)重合并癥；(9)所有患者均服用抗PD藥物，納入前接受神經(jīng)內(nèi)科專病醫(yī)師規(guī)范化藥物治療。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：收集患者年齡、性別、病程、改良H-Y分期、國際運動障礙協(xié)會-統(tǒng)一帕金森病評定量表(movement disorder society-unified Parkinson’s disease rating scale，MDS-UPDRS)第二(MDS-UPDRS-Ⅱ)、第三部分(MDS-UPDRS-Ⅲ)評分及用藥情況。

抗PD藥物均可以增加腦內(nèi)多巴胺的作用，從而減輕運動遲緩、震顫和肌強(qiáng)直。但對平衡的作用尚存在爭議[5-7]。因此，用左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose，LED)[8]來判斷兩組患者抗PD藥劑量強(qiáng)度是否有可比性，以排除抗PD藥物本身對平衡的影響。LED按下列公式計算： LED=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴緩釋片×0.75+(左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴緩釋片×0.75)×0.33(同時服用恩托卡朋片)+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸普拉克索片×100+鹽酸羅匹尼羅×20+羅替高汀×30+鹽酸司來吉蘭片×10+甲磺酸雷沙吉蘭×100+金剛烷胺×1+鹽酸苯海索×50。

所有患者均采用個體化抗PD藥物治療，堅持“劑量滴定”原則，根據(jù)患者的起病年齡、癥狀類型、認(rèn)知狀況、合并疾病、運動并發(fā)癥、對藥物的耐受程度及經(jīng)濟(jì)狀況綜合分析，由神經(jīng)內(nèi)科專病醫(yī)生在測評前進(jìn)行規(guī)范化藥物調(diào)整。一般原則為早期盡可能單藥治療，或兩種不同作用機(jī)制藥物小劑量聯(lián)合治療。單藥治療指多巴胺(DA)受體激動劑，單胺氧化酶(MAO)B抑制劑治療，聯(lián)合治療指復(fù)方左旋多巴(不超過400 mg/d)聯(lián)合兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑、DA受體激動劑、單胺氧化酶(MAO)B抑制劑、金剛烷胺等藥物多靶點治療。中期治療是在早期治療基礎(chǔ)上，逐漸增加原有藥物劑量，或增加服藥次數(shù)，或增加新的抗PD藥物，以盡可能改善癥狀，改善日常生活活動能力，同時注意防止運動并發(fā)癥或非運動并發(fā)癥出現(xiàn)。本研究中，單藥治療MAO-B抑制劑2例、DA受體激動劑1例、復(fù)方左旋多巴3例，復(fù)方左旋多巴聯(lián)合DA受體激動劑輔助治療24例，聯(lián)合COMT抑制劑輔助治療1例，聯(lián)合MAO-B抑制劑輔助治療2例，聯(lián)合DA受體激動劑、MAO-B抑制劑輔助治療9例，聯(lián)合DA受體激動劑、金剛烷胺輔助治療10例，聯(lián)合DA受體激動劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑輔助治療3例。

1.2.2分組：根據(jù)MDS-UPDRS評分，計算震顫TD/PIGD分值比值。計算方法：根據(jù)MDS-UPDRS評分項目(表1)，TD分值為2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e、3.18各項分值總和的平均值， PIGD分值2.12、2.13、3.10、3.11、3.12各項分值總和的平均值。根據(jù)MDS-UPDRS評分標(biāo)準(zhǔn)評分，其中每一項得分范圍是0～4。TD/PIGD比值≥1.15為TD亞型，≤0.90為PIGD亞型，介于兩者之間的為混合型患者[1]。本研究對比分析PIGD亞型和TD亞型PD的動靜態(tài)平衡功能的差異。

1.2.3臨床評估：選取TD亞型和PIGD亞型患者，

表1 MDS-UPDRS表中TD和PIGD細(xì)項[1]

所有患者均于服藥后開期完成MDS-UPDRS-Ⅱ、Ⅲ，改良H-Y分期量表及Berg平衡量表的評估。Berg平衡量表是廣泛應(yīng)用于PD平衡功能評估的一個量表[9]，通過觀察動作，評估PD動靜態(tài)平衡功能。包括14個項目，包括從坐位站起、無支持站立、無支持坐位、從站立位坐下、轉(zhuǎn)移、無支持閉目站立、雙腳并攏無支持站立、站立位時上肢向前伸展并向前移動、站立位時從地面拾起物品、站立位時轉(zhuǎn)身向后看、原地轉(zhuǎn)身360°，無支持站立時將一只腳放在臺階上，無支持情況下兩腳前后站立，單腿站立，患者在安靜的檢查室內(nèi)按照指令做相應(yīng)動作，每1項都有0～4分的評分，根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)打分，最后得出總分。最高分56分，最低分0分，分?jǐn)?shù)越高說明患者的平衡能力越強(qiáng)。

1.2.4平衡定量評定：包括儀器進(jìn)行靜態(tài)平衡測試和動態(tài)平衡測試。(1)靜態(tài)平衡定量測試采用TechnoBody康復(fù)系統(tǒng)(型號PK-254；意大利)進(jìn)行。由一位康復(fù)治療師完成平衡測試，測試前預(yù)適應(yīng)2次，使患者熟悉整個測試流程。上靜態(tài)鎖，阻力閥門調(diào)至LOCK位，A1/A5軸位于正中間，打開“靜止穩(wěn)定性評估”界面。

測試1：患者目視前方，雙手自然垂于體側(cè)，堅持30 s?？芍苯訙y得包括壓力中心(center of pressure，COP)運動橢圓面積、運動軌跡長度、前后平均運動速度、左右平均運動速度。運動橢圓面積和運動軌跡長度，數(shù)值越大，靜態(tài)平衡功能越差，重心前后、左右運動速度數(shù)值越大，靜態(tài)平衡功能越差。

測試2：患者目視前方，雙手垂于體側(cè)，進(jìn)行“一字站”，即足跟和足尖緊靠站立，癥狀較重那一側(cè)下肢位于后方，持續(xù)30 s，測得COP平均運動速度，速度越快，平衡功能越差。

測試3：前同測試2，進(jìn)行“單腿站”，即癥狀較重一側(cè)下肢獨自站立，測得重心運動速度，速度越快，靜態(tài)平衡功能越差。

(2)動態(tài)平衡定量測定包括穩(wěn)定極限測試和反應(yīng)時測試。穩(wěn)定極限測試采用TechnoBody康復(fù)系統(tǒng)(型號PK-254；意大利)，患者站在測試點上，雙足自然分開，雙下肢自然下垂，根據(jù)屏幕上的“十”字，引導(dǎo)患者重心前后左右4個方向活動，雙足不能離地，達(dá)到最大范圍，COP移動的距離(cm)即為穩(wěn)定極限。穩(wěn)定極限數(shù)值越大，代表動態(tài)平衡功能越好。反應(yīng)時測試采用DynSTABLE三維站立控制系統(tǒng)(型號STABLE；荷蘭)進(jìn)行測評?；颊唠p腳自然分開，自然站立在測試臺上，雙下肢自然垂在體側(cè)，上方通過懸吊裝置給予保護(hù)，防止跌倒。打開電腦，進(jìn)入“Assessment”程序，進(jìn)入程序選擇難度Level 3，下方測試臺以相同速度，前后左右四個不同方向上移動，患者對移動方向不能提前預(yù)知。持續(xù)1 min，軀干平衡被破壞到重建平衡的時間稱為反應(yīng)時，分為總反應(yīng)時和前反應(yīng)時、后反應(yīng)時、左反應(yīng)時、右反應(yīng)時，前、后、左、右反應(yīng)時是測試臺向前、后、左、右方運動時，患者重心向前方、后方、左、右運動以恢復(fù)平衡所需要的平均時間，總反應(yīng)時是4個方向反應(yīng)時的平均值，反應(yīng)4個方向的軀干動態(tài)控制能力，由儀器自動測算獲得。反應(yīng)時數(shù)值越大，提示破壞測試者平衡后恢復(fù)平衡的時間越長，動態(tài)平衡功能越差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理以SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布者，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；當(dāng)計量資料不符合正態(tài)分布時，采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(QU，QL)〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料按照運動癥狀分型計算，75例患者中TD亞型23例，PIGD亞型32例，混合型20例，本研究主要針對TD亞型和PIGD亞型的平衡障礙進(jìn)行研究。TD亞型和PIGD亞型患者的一般資料比較見表2。兩組患者性別、年齡、病程、改良H-Y分期、MDS-UPDRS-Ⅲ評分、LED相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 靜態(tài)平衡與動態(tài)平衡定量測試結(jié)果具體見表3。靜態(tài)平衡的測試方面：(1)“一字站”及“單腿站”測試時，PIGD亞型較TD亞型COP平均運動速度增快(均P<0.05)，提示PIGD亞型靜態(tài)姿勢控制穩(wěn)定性較差。(2)PIGD亞型與TD亞型運動橢圓面積、運動軌跡長度、雙足站立時COP前后平均運動速度、左右平均運動速度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

PIGD亞型與TD亞型比較，動態(tài)平衡測試中整體穩(wěn)定極限、前后穩(wěn)定極限、左右穩(wěn)定極限、總反應(yīng)時及前后左右反應(yīng)時均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具體見表4。

2.3 Berg平衡量表結(jié)果PIGD亞型(52±4.7)與TD亞型(54±1.9)Berg平衡量表分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.413，P=0.158)。

表2 TD亞型和PIGD亞型PD患者的一般資料

表4 兩組PD患者動態(tài)平衡檢測結(jié)果比較

3 討論

PD存在震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常四大運動癥狀，其中姿勢步態(tài)異常是導(dǎo)致PD患者日常生活活動和社會參與受限的重要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)PD患者動態(tài)和靜態(tài)重心移動軌跡和速度較健康對照組明顯延長和增快，穩(wěn)定極限縮小，提示早中期PD患者存在平衡功能障礙[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)TD和PIGD兩種運動亞型之間平衡功能存在差異。本研究納入的是改良H-Y分期1～3期PD患者，根據(jù)TD/PIGD比值分組后，比較Berg評分、動態(tài)平衡和靜態(tài)平衡定量參數(shù)的差異。影響平衡功能的因素，包括視覺、本體感覺、前庭感覺、神經(jīng)肌肉骨骼系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合等幾方面[6，12]。本研究兩組患者排除了視覺異常、本體感覺異常、前庭異常、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等障礙。另外，本研究中，患者是在抗PD藥物作用狀態(tài)下進(jìn)行評估的。目前關(guān)于左旋多巴對平衡的影響存在爭議。有研究認(rèn)為早期常規(guī)劑量使用左旋多巴并不會改善或加重平衡功能障礙[6]，有研究認(rèn)為會改善早期平衡功能[7]，還有研究認(rèn)為左旋多巴會加重PD平衡功能障礙[5, 13]，其他抗PD藥物，包括COMT、DA、MAO-B抑制劑、金剛烷胺，會降低PD肌強(qiáng)直癥狀，肌張力的下降會增加姿勢晃動速度和幅度，加重平衡功能障礙[13]。本研究兩組患者LED差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩組患者抗PD藥物劑量強(qiáng)度有可比性，可排除抗PD藥物對患者平衡功能的影響。本研究結(jié)果表明，在靜態(tài)站立過程中，一字站、單腿站COP平均運動速度PIGD亞型較TD亞型顯著增快，其余靜態(tài)定量參數(shù)、動態(tài)定量平衡參數(shù)及Berg平衡評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示H-Y分期相同的PD患者，PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡功能下降。

PD平衡障礙機(jī)制復(fù)雜，與PD導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合障礙導(dǎo)致平衡前饋、反饋受損和中樞因素導(dǎo)致的外周因素姿勢異常、拮抗肌失協(xié)調(diào)收縮[14]相關(guān)，也有研究發(fā)現(xiàn)PD平衡障礙與前庭神經(jīng)核、前庭神經(jīng)Lewy小體沉積有關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，PIGD亞型較TD亞型“一字站”“單腿站”靜態(tài)平衡功能下降，而穩(wěn)定極限和反應(yīng)時動態(tài)平衡功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與本研究結(jié)果類似，Prime等[16]發(fā)現(xiàn)PIGD亞型較TD亞型在完成360°轉(zhuǎn)彎測試時的步數(shù)增多，時間延長，單腿站立時間縮短，而在“一字”步行和反應(yīng)性姿勢控制方面，兩亞型之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與本研究結(jié)果不同，Beretta等[17]研究發(fā)現(xiàn)PIGD亞型較TD亞型PD患者對于不能提前預(yù)見的外力擾動，軀干恢復(fù)平衡姿勢的時間延長。上述兩研究結(jié)果差異可能與該研究僅進(jìn)行了向后方的1次擾動，而本研究是4個方向反復(fù)多次外力擾動有關(guān)。在本研究中，患者雖然不能提前預(yù)知外力擾動方向，但反復(fù)外力擾動可以使患者啟動前饋姿勢調(diào)節(jié)，使軀干姿勢控制能力增強(qiáng)，反應(yīng)時縮短[18]。

PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡功能下降機(jī)制，目前尚不明確。結(jié)合MDS-UPDRS評分，可能和PIGD亞型PD患者肢體和軀干的肌肉強(qiáng)直及軀干姿勢有關(guān)，而相對TD亞型PD患者軀干姿勢、姿勢反射影響較小[2]，也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PIGD亞型較TD亞型DA能神經(jīng)元減少[19]，可能與PIGD亞型平衡功能下降有關(guān)。但平衡功能障礙并非完全由DA能神經(jīng)元凋亡引起，也與非DA通路受損相關(guān)[18]。正電子斷層攝影(positron emission tomography，PET)研究顯示，靜態(tài)平衡功能下降與腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)膽堿能神經(jīng)元減少導(dǎo)致丘腦腦區(qū)膽堿能遞質(zhì)減少有關(guān)，而與皮層腦區(qū)膽堿能通路無關(guān)，這表明腦干膽堿能系統(tǒng)對靜態(tài)平衡的影響大于基底前腦系統(tǒng)[20]。腳橋核作為平衡的低級中樞，投射纖維至丘腦、小腦、基底節(jié)和脊髓[21]，在靜態(tài)平衡功能維持中占有重要作用。而在更加復(fù)雜的動態(tài)平衡維持中，需要更加復(fù)雜的平衡系統(tǒng)調(diào)控，需要高級皮層功能的參與，可能與大腦皮質(zhì)膽堿能通路有關(guān)[22]。本研究結(jié)果提示早中期PD患者PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡功能下降，可能和早中期PD患者PIGD亞型腦干PPN膽堿能神經(jīng)元退變有關(guān)，此階段尚未出現(xiàn)皮層功能受累，皮層功能受累通常出現(xiàn)在PD晚期。而兩種亞型動態(tài)平衡功能無統(tǒng)計學(xué)差異，可能和早中期PD患者平衡高位中樞大腦皮層對低位中樞平衡功能代償作用有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)Berg平衡量表評分在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但平衡定量測試可以發(fā)現(xiàn)兩組患者平衡功能差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果提示定量平衡測試評估早中期PD患者平衡功能障礙較Berg平衡量表更加敏感，可以作為Berg平衡量表的有效補充。同時，早中期原發(fā)性PD患者中PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡功能下降，在康復(fù)訓(xùn)練中要盡早針對性進(jìn)行平衡功能強(qiáng)化訓(xùn)練。

綜上，本研究僅對PD動靜態(tài)平衡功能進(jìn)行了量表和定量平衡測試的綜合評估，顯示早中期原發(fā)性PD中PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡功能下降，并沒有對兩種亞型的靜態(tài)平衡功能差異的深層次機(jī)制進(jìn)行研究。未來可以加入視覺和本體感覺屏蔽時的平衡功能評估，結(jié)合功能磁共振檢查，進(jìn)一步探討原發(fā)性PD PIGD亞型較TD亞型靜態(tài)平衡下降的機(jī)制，進(jìn)一步為PD平衡功能訓(xùn)練提供理論基礎(chǔ)。