鄒晨雙 張晏 陳海波 于普林

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病，其顯著特點(diǎn)為時(shí)間上的多發(fā)性(多次發(fā)作)及空間上的多發(fā)性(多個(gè)病變部位)，呈慢性發(fā)作性病程，晚期病情進(jìn)展較快[1]。MS發(fā)病年齡高峰約33歲，女性多見，主要引起肢體無力、麻木及視覺障礙，是青年人致殘的重要疾病。認(rèn)知障礙是MS常見的臨床癥狀之一，45%～70%的MS患者存在認(rèn)知功能障礙[2]，累及注意、信息處理速度、記憶、視空間及執(zhí)行等多方面的功能，5%～10%的患者存在廣泛性認(rèn)知受損[3]，對(duì)個(gè)人的生活和工作帶來極大困擾。本文采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)國內(nèi)期刊所載有關(guān)MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)的年代、機(jī)構(gòu)、地區(qū)分布，文獻(xiàn)類型以及研究?jī)?nèi)容等進(jìn)行歸納分析，旨在初步為MS認(rèn)知障礙研究提供文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)資料。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象以國內(nèi)中文期刊2020年以前所刊載MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)為研究對(duì)象。文獻(xiàn)來源于萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)/萬方數(shù)據(jù)(北京萬方數(shù)據(jù)股份有限公司、萬方數(shù)據(jù)電子出版社)、中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)出版總庫〔中國知網(wǎng)、中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)電子雜志社〕和維普數(shù)據(jù)庫。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索：期刊范圍設(shè)置為全部國內(nèi)期刊，標(biāo)題、關(guān)鍵詞、中文主題詞設(shè)置為“多發(fā)性硬化(包括多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性硬化病)+認(rèn)知障礙(包括神經(jīng)心理、認(rèn)知損害、認(rèn)知功能障礙、認(rèn)知功能損害、智能障礙、記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、癡呆)”，時(shí)間限定為自建庫至2020年12月。剔除其中關(guān)于“脫髓鞘疾病”、“視神經(jīng)脊髓炎”、文摘文獻(xiàn)以及其他與MS認(rèn)知障礙無關(guān)的文獻(xiàn)(如會(huì)議紀(jì)要、會(huì)議通知、索引)。對(duì)文獻(xiàn)年代分布、期刊分布、作者、機(jī)構(gòu)、地區(qū)、MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)類型、研究?jī)?nèi)容和基金資助情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2現(xiàn)狀分析：根據(jù)文獻(xiàn)中MS認(rèn)知障礙的內(nèi)容、發(fā)表形式不同，將入選文獻(xiàn)進(jìn)行分類，并對(duì)自建庫以來MS認(rèn)知障礙的診斷評(píng)估、發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展等進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，將數(shù)據(jù)錄入Excel2013進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用百分構(gòu)成比表示。

2 結(jié)果

2.1 MS認(rèn)知障礙相關(guān)文獻(xiàn)年代分布自建庫至2020年共發(fā)表MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)106篇，分布在1982—2020期間。以2013年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)最多(10篇，9.43%)，其次為2020年、2016年(各8篇，7.55%)和2018年、2012年、2004年(各7篇，6.60%)，之后依次為2015年和2014年(各6篇，5.66%)、2011年、2008年和2005年(各5篇，4.72%)，2019年、2010年、1995年和1994年(各3篇，2.83%)，2009年、2007年、2002年、2000年、1993年、1992年和1991(各2篇，1.89%)，2017年、2003年、1999年、1997年、1996年和1982年(各1篇，0.94%)

2.2 MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)期刊分布截至2020年，共62種國內(nèi)期刊刊發(fā)了MS認(rèn)知障礙相關(guān)文獻(xiàn)。發(fā)表文獻(xiàn)前13位期刊共刊發(fā)文獻(xiàn)51篇(48.11%)，近10年刊發(fā)25篇(23.58%)，具體見表1。其中，《實(shí)用放射學(xué)雜志》《中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)》《臨床放射學(xué)雜志》三本雜志相關(guān)論文的刊文均在近10年中。

表1 發(fā)表MS認(rèn)知障礙相關(guān)文獻(xiàn)前13位期刊分布(篇)

2.3 作者所屬機(jī)構(gòu)和地區(qū)分布按第一作者所在機(jī)構(gòu)和地區(qū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)表MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)最多的機(jī)構(gòu)是昆明醫(yī)學(xué)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院(各8篇，7.55%)，其次首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院(7篇，6.60%)、解放軍總醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(各6篇，5.66%)、河南省人民醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(各4篇，3.77%)，北京垂楊柳醫(yī)院(3篇，2.83%)，解放軍海軍總醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院、成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院和瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(各2篇，1.89%)，其他機(jī)構(gòu)共48篇(45.28%)。發(fā)文最多的地區(qū)是北京(24篇，22.64%)，其次是云南(12篇，11.32%)、河南(9篇，8.49%)、江西(8篇，7.55%)、河北和重慶(各6篇，5.66%)，貴州、廣西、遼寧和四川(各4篇，3.77%)，浙江、遼寧(3篇，2.83%)，其他地區(qū)共發(fā)文19篇(17.92%)。按第一作者統(tǒng)計(jì)，發(fā)文較多的作者是解放軍總醫(yī)院的陳麗萍(6篇，5.66%)，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院孫厚亮、北京垂楊柳醫(yī)院李莉莉、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院顧瑤和河南省人民醫(yī)院 河南省老年病研究中心李燕(各3篇，2.83%)。

2.4 基金論文比106篇中有基金項(xiàng)目支持的論文有46篇(國家級(jí)基金項(xiàng)目支持論文19篇)，基金論文比為43.40%。

2.5 MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)主要形式、內(nèi)容和研究現(xiàn)狀以論著(長(zhǎng)篇論著、短篇論著和論著摘要)形式發(fā)表最多(62篇，58.49%)，其次為綜述(37篇，34.91%)、病例報(bào)告(6篇，5.66%)、臨床病理討論(1篇，0.94%)。論著文獻(xiàn)多為臨床研究(61篇，98.39%)。

研究?jī)?nèi)容集中在臨床分析(包括流行病學(xué)、臨床分類、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床病理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及臨床治療等)，其中認(rèn)知障礙臨床病情評(píng)估40篇(37.74%)〔其中臨床量表評(píng)估31篇(29.25%)，ERP評(píng)估10篇(9.43%)〕，神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估31篇(29.25%)，治療9篇(8.49%)，其他21篇(19.81%)。動(dòng)物模型研究1篇(0.94%)。

2.5.1MS認(rèn)知障礙的診斷評(píng)估：這是MS認(rèn)知障礙研究的熱點(diǎn)，主要評(píng)估方法包括量表、神經(jīng)影像學(xué)〔主要為磁共振成像(MRI)系列檢查〕和事件相關(guān)電位(ERP)。其中量表和ERP主要在于評(píng)估認(rèn)知障礙情況，影像學(xué)在于探究病變部位，既可以用于鑒別診斷，也可以發(fā)現(xiàn)MS隱藏的病損，對(duì)進(jìn)一步探討發(fā)病機(jī)制有很多幫助。

(1)認(rèn)知障礙評(píng)估：①認(rèn)知量表評(píng)估：本組資料中90%以上文獻(xiàn)資料研究?jī)?nèi)容涉及認(rèn)知量表評(píng)估。臨床對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估主要依賴于眾多的神經(jīng)心理學(xué)量表等來進(jìn)行，量表是臨床評(píng)估MS認(rèn)知障礙的基本方法，也是診斷MS認(rèn)知障礙和療效觀察的重要內(nèi)容。目前多種神經(jīng)心理及認(rèn)知量表用于國內(nèi)臨床，但EDSS評(píng)分不能體現(xiàn)認(rèn)知功能損傷情況。目前整體認(rèn)知功能的評(píng)估采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)整體評(píng)價(jià)受試者的記憶力、注意力、視空間、語言及執(zhí)行等方面的功能狀態(tài)。MMSE是篩查認(rèn)知功能障礙較為有效的工具之一，主要用于認(rèn)知功能障礙的篩查。MoCA量表評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域全面，研究表明MoCA用于篩查MCI具有良好的信效度，篩查MCI和癡呆的敏感性顯著高于MMSE[4-5]。單項(xiàng)評(píng)估量表包括：以數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digital span test，DST)評(píng)估注意力和短時(shí)記憶能力；以數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)(symbol digital modalities test，SDMT)評(píng)估注意力和信息處理速度[6]；采用Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試(rey auditory verbal learning test，RAVLT)評(píng)估言語記憶，包括即時(shí)記憶和短延遲回憶；以Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)(complex figure test，CFT)評(píng)估視覺空間結(jié)構(gòu)能力和視覺記憶能力[7]；畫鐘試驗(yàn)和詞語流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency test，VFT)測(cè)評(píng)執(zhí)行功能。同步聽覺連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)(PASAT)評(píng)分、Fuld物體記憶測(cè)驗(yàn)(FOM)、言語流暢性測(cè)驗(yàn)(RVR)、積木測(cè)驗(yàn)(BD)也在臨床中也較多用于臨床MS認(rèn)知障礙的評(píng)估。

MS認(rèn)知障礙研究的較早階段，龔耀先修訂的韋氏成人(WAIS-RC)及兒童智力量表(以總智商為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))、臨床記憶量表(以記憶商為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))均是臨床常用的量表。基于量表本身的局限性，MS認(rèn)知障礙的自身特點(diǎn)，以及臨床患者情況的復(fù)雜性，適用于MS認(rèn)知障礙的臨床量表處于不斷的研究探索中。MS簡(jiǎn)短的國際認(rèn)知評(píng)估量表(BICAMS)由神經(jīng)病學(xué)專家和神經(jīng)心理專家委員會(huì)共同開發(fā)，具有花費(fèi)時(shí)間少、對(duì)評(píng)估者要求低的優(yōu)點(diǎn)，已被很多研究證明可行性和可靠性都很高[8]，但國內(nèi)未見相關(guān)應(yīng)用的報(bào)道。

②ERP：本組資料中約1/7文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容為ERP。ERP也稱為認(rèn)知電位，可以從電生理的角度評(píng)價(jià)MS患者的認(rèn)知功能變化。與量表相比，ERP可以客觀反映認(rèn)知障礙的情況。ERP的內(nèi)源性成分N2波和P300波是目前認(rèn)為有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，N2、P300波潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低和波形不整，都提示存在認(rèn)知障礙[9]

(2)神經(jīng)影像學(xué)：這也是MS認(rèn)知障礙的診斷評(píng)估研究較集中的內(nèi)容，本組資料中超過40%集中于此部分。MS認(rèn)知障礙相關(guān)的直接病理研究較少。MRI是觀察和診斷MS病情進(jìn)展的重要手段。通過神經(jīng)影像學(xué)方法觀察腦組織相關(guān)部位的組織病變、血流情況及能量代謝等評(píng)估和判斷認(rèn)知損害情況，對(duì)于MS認(rèn)知障礙的診斷和鑒別診斷具有重要意義。近年來MRI技術(shù)的發(fā)展，使功能磁共振及多種磁共振技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(double inversionrecovery， DIR)磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等均已用于MS患者，基于體素的形態(tài)學(xué)(VBM)方法也在MS患者中應(yīng)用。相較于常規(guī)MRI， MRS是利用原子核磁共振頻率的差異，測(cè)量腦組織中的代謝產(chǎn)物，如N-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿等，分析與認(rèn)知功能有關(guān)的代謝物；fMRI通過檢測(cè)局部腦組織中的氧代謝和血流變化來反映腦功能的變化；DTI是探索超微結(jié)構(gòu)的一種無創(chuàng)性技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)表觀正常白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)改變。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層腦顯像(SPECT)腦血流灌注顯像及三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D pCASL)技術(shù)通過觀察腦組織血流情況，電子發(fā)射體層成像(PET)通過觀察局部組織代謝情況，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)組織病變，這些方法也已用于MS認(rèn)知障礙患者。3D pCASL序列圖像方法可無須對(duì)比劑而定量檢測(cè)CBF，評(píng)估疾病所致腦灌注變化。三維MRI中3D-TIWI能顯示腦精細(xì)結(jié)構(gòu)。臨床上現(xiàn)已應(yīng)用3D pCASL聯(lián)合3D-TIWI觀察腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和灌注變化，并分析其與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性[10]。

2.5.2MS認(rèn)知障礙的治療：MS認(rèn)知障礙的治療一直備受關(guān)注，本文中約1/5的文獻(xiàn)對(duì)MS認(rèn)知障礙的治療進(jìn)行了探討。(1)疾病修正治療(DMT)是重要的治療方法，主要藥物包括β干擾素(IFNβ)和那他珠單抗等[11]。(2)認(rèn)知康復(fù)治療：認(rèn)知康復(fù)治療能明顯改善MS患者認(rèn)知損害中智商、神經(jīng)行為認(rèn)知狀況、執(zhí)行功能的損害，對(duì)MS患者的生活狀況改善有積極的意義[12]。目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道均較少，還需進(jìn)一步探討。(3)影響因素的干預(yù)：疲勞、精神因素、基因及認(rèn)知儲(chǔ)備是MS認(rèn)知障礙較為常見的影響因素[11]。其中，疲勞是MS常見的伴發(fā)癥狀，抑郁和焦慮MS常見的并發(fā)癥，緩解疲勞及抑郁焦慮情緒也可以較好改善的MS認(rèn)知障礙情況，而增加認(rèn)知儲(chǔ)備則可減緩認(rèn)知障礙的發(fā)生或使其程度較輕。(4)其他：α-硫辛酸具有較好的抗炎、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)作用，可以有效改善MS 患者M(jìn)oCA 評(píng)分、MMSE評(píng)分、相關(guān)電位P300潛伏期、EDSS評(píng)分及炎性因子[13]。他汀類藥物也具有較好抗炎、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)作用，可以有效改善RRMS緩解期MoCA 評(píng)分、MMSE評(píng)分及炎性因子[14]。中醫(yī)學(xué)是祖國醫(yī)學(xué)瑰寶。中藥補(bǔ)腎益髓方對(duì)MS患者認(rèn)知功能有正向促進(jìn)作用，可以改善MS認(rèn)知障礙[15]。此外，對(duì)患者及家屬進(jìn)行必要的教育及指導(dǎo)，避免使用損害認(rèn)知功能的藥物，也是必要的措施[16]。

3 討論

認(rèn)知障礙是MS常見的臨床癥狀之一，對(duì)患者的個(gè)人生活和工作帶來極大困擾[2-3]，一直是臨床關(guān)注的問題。MS認(rèn)知障礙內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前對(duì)其治療手段有限，療效欠佳。

文獻(xiàn)分析表明：(1)對(duì)MS認(rèn)知障礙研究的重視度不斷提升。近10年中，國內(nèi)期刊以MS認(rèn)知障礙為研究對(duì)象的文獻(xiàn)數(shù)量顯著增加，總文獻(xiàn)數(shù)近70篇，遠(yuǎn)超過2010年以前的總文獻(xiàn)量，較全面地報(bào)道了我國MS認(rèn)知障礙的研究狀況，是獲取MS認(rèn)知障礙研究成果的重要信息資源。(2)論著所占比例較高。國內(nèi)期刊所刊載的106篇中，論著62篇，約占近60%，內(nèi)容較全面，研究?jī)?nèi)容涉及MS認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)、病因、發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)后、鑒別診斷等。(3)MS研究能力及投入不均衡。發(fā)表MS認(rèn)知障礙文章第一作者主要來自北京、重慶、河南、云南、江西和河北等，可能與這些地區(qū)經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)、科研水平相對(duì)較高及臨床工作者和科研人員較重視有關(guān)。(4)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速促進(jìn)MS認(rèn)知障礙的診斷與鑒別診斷研究進(jìn)展。本組資料中40%為應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)方法進(jìn)行MS認(rèn)知障礙評(píng)估。高發(fā)文雜志中包括《實(shí)用放射學(xué)雜志》《中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)》《臨床放射學(xué)雜志》三本影像學(xué)雜志，其相關(guān)論文的刊文均在近10年中。2016—2020年中共刊載文獻(xiàn)28篇，其中神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究文獻(xiàn)9篇(32.14%)。(5)基礎(chǔ)研究有待加強(qiáng)。基礎(chǔ)研究對(duì)于臨床診療工作具有重要意義。僅檢索到一篇關(guān)于誘導(dǎo)用于MS認(rèn)知障礙研究EAE模型鼠的文獻(xiàn)[17]。故應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)研究，以便為臨床診療提供更多理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

本研究資料顯示，MS認(rèn)知障礙在MS中較為常見，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，對(duì)患者工作生活影響均較大。MS認(rèn)知障礙常見的臨床表現(xiàn)信息處理速度下降 ，記憶力和執(zhí)行功能受損。具體表現(xiàn)在記憶力(長(zhǎng)期記憶和即刻記憶)、注意力 、信息處理速度 、執(zhí)行功能 、語言流暢性 、視覺空間能力等方面[3]。神經(jīng)心理學(xué)量表、ERP及神經(jīng)影像學(xué)方法(MRI序列方法為主)對(duì)于MS認(rèn)知障礙的病情評(píng)估及診斷與鑒別診斷具有重要意義。近年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，極大促進(jìn)了MS認(rèn)知障礙診斷與鑒別診斷水平的提高。MS認(rèn)知障礙的治療一直備受關(guān)注。藥物治療包括疾病修正藥物和對(duì)癥治療，藥物涉及他汀類、α-硫辛酸、干擾素-β-1b及中藥補(bǔ)腎益髓方等多種藥物，均取得一定療效。醋酸格拉替雷 、米托蒽醌盡管不能改善患者的認(rèn)知狀況 ，但是能夠防止認(rèn)知的進(jìn)一步惡化[18]。國外研究顯示，神經(jīng)康復(fù)治療及影響因素的干預(yù)對(duì)MS認(rèn)知障礙治療有較好療效，但國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少?？傮w而言，關(guān)于MS認(rèn)知障礙的診斷與治療，臨床仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本文研究結(jié)果顯示，截至2020年，國內(nèi)期刊共刊載MS認(rèn)知障礙文獻(xiàn)106篇，以2013年及2016年發(fā)文較多，近10年中發(fā)文數(shù)量顯著增加，接近2010年以前總文獻(xiàn)量的2倍；發(fā)文地區(qū)以北京為最多；MS認(rèn)知障礙臨床特點(diǎn)、診斷和治療研究為關(guān)注熱點(diǎn)；基金資助項(xiàng)目仍較少。