馮耀耀 張長國 沈文靜 李蘭蘭

除運動癥狀外，帕金森病患者還有睡眠障礙、抑郁、自主神經功能障礙、嗅覺障礙等非運動癥狀，同樣嚴重影響著患者的生活質量，其中嗅覺障礙是較早出現(xiàn)的非運動癥狀之一[1]。目前，嗅覺障礙發(fā)生的機制不明，可能與某些神經遞質改變有關[2]。近年來研究表明慢性維生素D缺乏是帕金森病發(fā)生的一個危險因素，與帕金森病的多種非運動癥狀如直立性低血壓、胃腸排空延遲相關已得到了證實[3,4]，因此，本次研究將初診的帕金森病患者作為研究對象，探討血清25 羥維生素D3 水平是否與嗅覺障礙有相關性，以期為帕金森病的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月至2020 年8 月在湖州市第三人民醫(yī)院就診的60 例原發(fā)性帕金森病患者，其中男性32 例、女性28 例；年齡54～76 歲，平均年齡（66.14±7.91）歲；病程1～8.5 年，平均病程（1.82±0.94）年。入組標準為：①年齡40～80 歲，符合中國帕金森病診斷指南標準[1]；②未服用過任何抗帕金森病藥物。排除標準為：有鼻外傷、鼻息肉及慢性鼻竇炎及手術史；中、重度認知功能障礙，即文化程度為小學及以下者簡易精神狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）評分＜20 分，初中及以上者MMSE 評分＜24 分。本次研究獲得本院倫理委員會批準通過，所有研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床量表評估 記錄患者的統(tǒng)一帕金森病評定量表第3 部分（unified parkinson disease rating scale，part3，UPDRSⅢ）評分、Hoehn-Yahr（H-Y）分級、MMSE 評分，并據(jù)UPDRS Ⅲ各項評分將患者分為震顫型、混和型、少動強直型[5]，采用帕金森病非運動癥狀量表（non-motor symptoms scale for PD，NMSS）中的28 項評判患者的主觀嗅覺變化。

1.2.2 嗅覺測試[6]采用帕金森病嗅覺障礙輔助診斷卡（由江蘇金森海默生物技術有限公司生產）評價患者的嗅覺功能，取出輔助診斷卡，填寫封底的個人基本信息表，共有依次標號的12 個嗅覺測試片，每個測試片題干均有4 個選項提示，被檢者需選出正確的一項。依次或隨機選擇其中一個氣味的測試片（泡皂封裝的嗅覺測試蠟塊），放在受試者鼻前3～5 cm 處，讓受試者進行嗅聞，聞后查看對應標號的問題，從4 個備選答案中進行選擇，間隔15 s后進行下一個氣味檢查。必須全部完成所有氣味檢測，計算總分作為測試結果，以6.5 分作為有嗅覺障礙的診斷界值，≥6.5 分為存在嗅覺障礙，＜6.5 分為嗅覺正常。

1.2.3 25羥維生素D3測定 收集受試者空腹血3 ml，離心分離后將血清置于-80 ℃冰箱保存，使用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒測定血清25羥維生素D3水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。25 羥維生素D3 與患者客觀與主觀嗅覺變化采用Pearson相關分析，影響客觀嗅覺測試評分的相關因素采用多元線性回歸。設P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床量表評估 60 例患者的UPDSR Ⅲ評分為（24.42±7.92）分；震顫型21 例、混合型8 例、少動強直型19 例；H-Y 分級為（1.86±0.72）級；NMSS-28 評分為（4.38±2.79）分；嗅覺測試為（8.76±2.33）分，其中26 例合并有嗅覺障礙，發(fā)生率為54.17%，MMSE評分（25.78±3.38）分；25羥維生素D3水平為（19.36±7.96）μg/ml。

2.2 血25 羥維生素D3 與嗅覺測試評分相關性分析Pearson相關分析顯示血清25 羥維生素D3 與嗅覺測試評分呈負相關（r=-0.32，P＜0.05），血清25羥維生素D3 與主觀嗅覺評分NMSS-28 評分無相關性（r=-0.15，P＞0.05）。

2.3 影響帕金森病客觀嗅覺測試評分的因素回歸分析見表1

表1 影響帕金森病客觀嗅覺測試評分相關因素回歸分析

由表1 可見，多元線性回歸分析顯示，血清25羥維生素D3 和少動強直型是嗅覺障礙的影響因素（P均＜0.05）。

3 討論

嗅覺障礙是帕金森病患者早期常見的一個非運動癥狀，且可能出現(xiàn)于帕金森病運動癥狀之前。研究表明，在前4 年內嗅覺減退者發(fā)生帕金森病的風險是嗅覺正常者的5.2 倍，而后4 年內出現(xiàn)嗅覺減退者發(fā)生帕金森病的風險較嗅覺正常者沒有明顯增加。由此提出嗅覺障礙可能早于帕金森病的運動癥狀約4 年[7]。目前，帕金森病患者中嗅覺障礙發(fā)生率約為45%～96%[8]。本次研究中以未服藥的帕金森病為研究對象，其嗅覺發(fā)生率為54.17%，與國外報道相類似，證實嗅覺障礙是一個常見且需要重視的問題。

近年來，研究表明高水平的維生素D 對神經系統(tǒng)具有保護作用，較高水平的維生素D 濃度個體其帕金森病的發(fā)病率更低，而維生素D 是否參與了帕金森病的嗅覺障礙發(fā)生未見相關報道，在本次研究中在考慮了可能影響嗅覺的相關因素如年齡、性別、病程、UPDSRⅢ評分等條件下，Pearson相關分析顯示血清25 羥維生素D3 與嗅覺測試評分呈負相關（P＜0.05），說明低維生素D 水平可能參與了嗅覺障礙的發(fā)生。

帕金森病的主要病理改變是多巴胺能神經元中出現(xiàn)α-synuclein 為主要成分的包涵體和Tau 蛋白相關的神經纖維的聚集。在出現(xiàn)嗅覺障礙的帕金森病患者中，杏仁核、嗅皮質等部位也發(fā)現(xiàn)這些含有異常蛋白的包涵體和神經纖維聚集[9]。維生素D 及代謝產物通過多種機制如抗氧化、鈣調節(jié)神經、免疫調節(jié)增加神經傳導發(fā)揮神經保護作用。DeLuca等[10]發(fā)現(xiàn)在鼠的嗅覺系統(tǒng)中廣泛分布25 羥維生素D3 受體，認為通過維生素D 受體信號受體發(fā)揮了細胞內信號轉導而發(fā)揮了神經保護作用，減少了神經退行性變病的過程；另一方面，研究發(fā)現(xiàn)多巴胺系統(tǒng)功能的失調和乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺等系統(tǒng)的損害可能共同參與帕金森病嗅覺障礙的發(fā)生。研究表明25 羥維生素D3 能影響酪氨酸羥化酶和乙酰膽堿轉移酶活性，兩者與多巴胺和乙酰膽堿有關，而后者與多巴胺及乙酰膽堿分泌息息相關[12]，因此，25羥維生素D3可能通過影響神經遞質的產生而參與了患者的嗅覺障礙的發(fā)生。

近年來研究也發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙可能是帕金森性癡呆的前軀癥狀，一項長期隨訪性研究發(fā)現(xiàn)合并有嗅覺障礙的患者發(fā)生癡呆的風險較高[13]；另一方面，血清維生素D3 與認知功能障礙或癡呆可能相關，Peterson 等[14]指出高水平的維生素D3 與較好的認知相關，因此，低維生素D水平可能是預測嗅覺障礙及認知功能的重要指標。

綜上所述，25 羥維生素D3 與帕金森病的嗅覺障礙相關，維生素D 可能通過影響嗅覺系統(tǒng)蛋白沉積和神經遞質的合成參與了嗅覺障礙的發(fā)生，提示早期補充維生D 可能會減少帕金森病嗅覺障礙程度。本次研究的不足之處是研究病例相對較少，缺乏對照組，下一步需擴大樣本量并研究不同病程的帕金森病患者的血清25 羥維生素D3 與嗅覺障礙的相關性。