宋艷英 李趁心

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(太原，030001)

反復(fù)自然流產(chǎn)是孕婦妊娠期的常見(jiàn)疾病[1]，給患者生理心理帶來(lái)嚴(yán)重影響。目前該病機(jī)制尚不明確，生殖系統(tǒng)畸形、感染、胚胎染色體核型異常、全身性疾病及內(nèi)分泌異常等均為誘發(fā)該病[2]，有50%患者存在病因不明[3]。以往臨床上多采用孕激素、絨毛膜促性腺激素用于保胎治療，但無(wú)法達(dá)到滿意的預(yù)后。高凝狀態(tài)不僅可誘發(fā)患者流產(chǎn)，還可促進(jìn)先兆子癇等并發(fā)癥。研究表明[4]，解除患者的高凝狀態(tài)、提高機(jī)體免疫在治療反復(fù)自然流產(chǎn)中有重要意義，能使患者獲得良好的妊娠結(jié)局。本研究探討免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療反復(fù)自然流產(chǎn)的療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月—2019年3月本院治療的反復(fù)自然流產(chǎn)患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：連續(xù)流產(chǎn)≥2次；無(wú)子宮畸形；無(wú)家族遺傳史；男女雙方染色體正常；免疫療法適應(yīng)；配合研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎嚴(yán)重異常；男性精液異常；患有惡性腫瘤疾病；患有內(nèi)分泌疾??；患有代謝性疾??；伴有生殖道感染；患有精神疾病。按照簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組：口服葉酸(山東萍聚生物科技有限公司)，每日400μg。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，采用低分子肝素(大利阿爾法韋士曼制藥公司)，每次6000 IU qd 皮下注射，當(dāng)血小板比基礎(chǔ)值降低50%以上，APTT升高50%以上，TT升高3倍以上時(shí)，停止注射低分子肝素。大劑量免疫球蛋白治療，前2周靜脈滴注400mg/kg，第3周開(kāi)始采用300mg/kg免疫球蛋白+500ml濃度5%葡萄糖注射液靜脈滴注60滴/min。兩組治療療程均為1個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

分別于治療前及治療后次日采集兩組空腹靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、 單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)、CC型趨化因子配體2(CCL2)、CC趨化因子受體4(CCR4)水平；MCP-1采用科華ST-360酶標(biāo)儀檢測(cè)，CCL2試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，MCP-1試劑盒來(lái)自武漢博士德生物工程有限公司，CCR4試劑盒為美國(guó)TSZ進(jìn)口分裝。采用德國(guó)西門子公司G60型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)子宮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)PI、RI、S/D。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組一般資料無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 子宮血流動(dòng)力學(xué)

PI、RI、S/D，兩組治療前無(wú)差異(P>0.05)，治療后兩組均降低且觀察組更低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組子宮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.3β-hCG、P、E2水平

β-hCG、P、E2水平，兩組治療前均無(wú)差異(P>0.05)，治療后均較升高且觀察組更高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組β-hCG、P、E2水平對(duì)比

2.4MCP-1、CCL2、CCR4水平

MCP-1、CCL2、CCR4水平，兩組治療前均無(wú)差異(P>0.05)，治療后兩組均下降且觀察組更低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組MCP-1、CCL2、CCR4水平對(duì)比

2.5 妊娠結(jié)局及并發(fā)癥

觀察組活產(chǎn)數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)，流產(chǎn)數(shù)及并發(fā)癥與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥對(duì)比[例(%)]

2.6 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例(%)]

3 討論

妊娠期女性激素明顯波動(dòng)，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血液黏稠度均會(huì)發(fā)生變化，這些改變與妊娠期疾病均存在聯(lián)系[6]。近年研究證實(shí)[7]，妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，孕婦的子宮胎盤血流狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生異常，易使局部發(fā)生微血栓，嚴(yán)重的可發(fā)生胎盤梗死，降低胎盤血供，造成胚胎缺血缺氧最終流產(chǎn)。妊娠期正確使用抗凝劑可防止自然流產(chǎn)。低分子肝素是一種廣泛應(yīng)用的抗凝劑。具有生物利用度髙、出血副作用少等優(yōu)點(diǎn)[8]。本研究觀察組治療后子宮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)PI、RI、S/D均降低明顯，說(shuō)明改善了子宮動(dòng)脈血流阻力，促進(jìn)微循環(huán)，降低血栓形成。

國(guó)內(nèi)研究表明[9-10]，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦的Th1/Th2平衡偏移Th1，損傷胎兒和滋養(yǎng)層細(xì)胞，若未及時(shí)得到有效治療，可導(dǎo)致患者不孕，反復(fù)人工流產(chǎn)還可損傷患者的子宮內(nèi)膜，提高再次妊娠時(shí)子宮破裂的發(fā)生率。免疫球蛋白具有多種類型，具有抗體活性、化學(xué)結(jié)構(gòu)的球蛋白。臨床研究表明，免疫療法通過(guò)增強(qiáng)或抑制機(jī)體免疫功能，適用于多種疾病治療[11]。以往研究表明[12]，大劑量免疫球蛋白可有效改善胚胎滋養(yǎng)層抗原抗體，可滋養(yǎng)抗獨(dú)特性抗體細(xì)胞的作用，通過(guò)抑制B細(xì)胞、提高T細(xì)胞抑制功能提高機(jī)體免疫能力。本研究顯示，治療后觀察組患者雌孕激素水平、活產(chǎn)數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療可進(jìn)一步提高母體免疫功能，促進(jìn)胚胎獲得滋養(yǎng)，可獲得較高的活產(chǎn)數(shù)，有利于母嬰健康。但值得注意的是，采用免疫療法時(shí)應(yīng)注意用藥劑量保持在合適范圍內(nèi)。

國(guó)內(nèi)外研究表明[13]，反復(fù)自然流產(chǎn)受多種因素影響，盡早診斷擬定合理的治療方案有利于降低流產(chǎn)，提高妊娠成功率。免疫學(xué)認(rèn)為[14]，妊娠屬于一種特殊的同種異體移植，妊娠結(jié)局的關(guān)鍵在于母體與胚胎之間的免疫平衡，CCL2、CCR4為趨化因子，CCR4是CCR家族受體之一，參與反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展，其高表達(dá)會(huì)使妊娠進(jìn)行，減少流產(chǎn)，在維持胎兒正常發(fā)育中有重要作用。CCL2是典型的炎性趨化因子，與免疫系統(tǒng)聯(lián)系密切，參與血管生成、炎癥反應(yīng)，異常表達(dá)可使胚胎植入并形成障礙誘發(fā)流產(chǎn)。本研究，兩組患者M(jìn)CP-1水平均較高，提示氧化應(yīng)激過(guò)度激活，絨毛細(xì)胞發(fā)生了脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，促進(jìn)MCP-1表達(dá)增加，炎癥免疫的精細(xì)調(diào)控失衡，增強(qiáng)了母體對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)[15]。治療后觀察組MCP-1、CCL2、CCR4水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素聯(lián)合治療可提高機(jī)體免疫水平，有助于母嬰健康。

綜上所述，免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療可更有效改善反復(fù)自然流產(chǎn)患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)雌孕激素水平，降低血清MCP-1、CCL2、CCR4水平，提高免疫功能，促進(jìn)良好的妊娠結(jié)局，療效更佳。