張偉，曹宇，易政霖

（1.株洲愷德心血管病醫(yī)院泌尿外科，湖南株洲412000；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙410008）

膀胱白斑病又稱膀胱角化性鱗狀上皮化生或角化性膀胱炎，是一種臨床異質(zhì)性疾病。膀胱白斑病是一種罕見的疾病，據(jù)報道，發(fā)病率為1：10 000[1-2]。但是，隨著膀胱鏡的廣泛應(yīng)用和病理檢查技術(shù)的改進，近年來膀胱白斑病的發(fā)病率有所增加[3]。據(jù)我國相關(guān)文獻[4-6]報道，罹患膀胱白斑病的患者幾乎均為女性。該疾病的篩查通常使用膀胱鏡檢查，鏡下病變成散在或成片灰白色斑片狀改變。其確診有賴于病理檢查，在顯微鏡下，正常的膀胱尿路上皮被角質(zhì)化的鱗狀上皮所取代[7]。膀胱白斑的臨床表現(xiàn)主要為膀胱刺激癥狀，如：尿頻、尿急、排尿疼痛、血尿和尿路梗阻等[3]。

膀胱白斑病的發(fā)病機制尚不完全清楚。臨床發(fā)現(xiàn)本病與長期的膀胱刺激密切相關(guān)，如：下尿路感染、梗阻、增生性病變、慢性膀胱炎和長期留置導(dǎo)尿管等[2，8]。目前，膀胱白斑病一般被認(rèn)為是一種癌前病變。據(jù)報道，臨床統(tǒng)計其惡變率約為15%～20%[9]。臨床上，經(jīng)尿道電切術(shù)（transurethral resection，TUR）或電灼術(shù)完全切除病變黏膜并密切隨訪是治療該病的主要策略[3，10]。然而，部分患者在接受手術(shù)治療后出現(xiàn)白斑復(fù)發(fā)。由于該病的罕見性，目前國內(nèi)關(guān)注TUR 術(shù)后女性膀胱白斑病復(fù)發(fā)危險因素的文獻較少。本研究旨在回顧性分析兩個中心223例女性膀胱白斑病患者手術(shù)治療后的潛在復(fù)發(fā)因素，并探究女性膀胱白斑病與膀胱癌之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

這項雙中心回顧性研究得到了醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。選擇2010年1月－2018年11月在株洲愷德心血管病醫(yī)院和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院泌尿外科行TUR的女性膀胱白斑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病變采用TUR治療，全部患者入院后均使用Olympus等離子雙極電切鏡，電切功率140 W，電凝功率80 W；②所有患者術(shù)后病理診斷均經(jīng)有經(jīng)驗的病理學(xué)家確診為膀胱白斑病。排除質(zhì)量差和非手術(shù)獲取的標(biāo)本。257例患者被確定，34 例患者因缺乏隨訪數(shù)據(jù)被排除，最終有223例患者被納入研究隊列，本研究獲得所有患者知情同意?；颊呔鶠榕?，平均年齡（39.6±9.8）歲，其中25例（11.2%）診斷為下尿路梗阻；膀胱白斑位于膀胱三角區(qū)的患者175例（78.5%），位于膀胱其他區(qū)域的患者48例（21.5%）。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)（electronic medical record system，EMRs）獲得的流行病學(xué)數(shù)據(jù)包括臨床特征（性別、年齡、吸煙情況、主要癥狀、泌尿系統(tǒng)病史）、白斑及治療相關(guān)數(shù)據(jù)（白斑位置、大小、病理特征、切除范圍）。泌尿系統(tǒng)病史包括尿路感染、下尿路梗阻和病程（從第一次出現(xiàn)癥狀到接受手術(shù)治療）。根據(jù)既往經(jīng)驗與相關(guān)文獻[3，11-13]報道，可能影響復(fù)發(fā)的危險因素包括患者的年齡、吸煙狀況、病程、是否尿路感染、是否下尿路梗阻、白斑大小和位置、手術(shù)切除范圍、病理結(jié)果是否有不典型尿路上皮增生。

1.3 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)是確定女性膀胱白斑病患者TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素。次要指標(biāo)是探討女性膀胱白斑病和膀胱癌之間的關(guān)系。復(fù)發(fā)的定義是：膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)病變，經(jīng)活檢證實為角質(zhì)化的鱗狀上皮化生。病變的病理學(xué)類型采用最新的2016年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)進行評估[14]。

1.4 隨訪

最后一次隨訪是在2019年12月。術(shù)后隨訪通過電話或門診進行。為確保早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，每年對患者進行隨訪。隨訪內(nèi)容包括病史記錄、尿液分析及尿培養(yǎng)、尿流率測定、腹部多普勒超聲、膀胱鏡檢查及組織活檢。當(dāng)膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)疑似復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)跡象或復(fù)發(fā)時，保留組織活檢。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，將所有連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量進行統(tǒng)計分析。采用單因素Cox回歸分析女性膀胱白斑病TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素。多因素Cox 回歸分析TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。使用Kaplan-Meier 方法繪制無復(fù)發(fā)率曲線，并使用Log-rank 檢驗進行兩組無復(fù)發(fā)率曲線的比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膀胱白斑病病理情況

28例（12.6%）患者診斷為膀胱白斑病合并不典型尿路上皮增生，195 例（87.4%）患者診斷為單純膀胱白斑病。102例（45.7%）患者診斷為尿路感染，121 例（54.3%）患者無尿路感染。術(shù)后所有患者的病理切片均由一位經(jīng)驗豐富的泌尿生殖病理學(xué)家根據(jù)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進行檢查。

2.1.1 正常膀胱黏膜移行細胞之間有緊密連接，排列規(guī)則。見圖1。

圖1 正常膀胱黏膜Fig.1 Normal bladder mucosa

2.1.2 角質(zhì)化的鱗狀上皮化生在顯微鏡下，正常的膀胱尿路上皮被分層的鱗狀上皮所取代，表面有顆粒層和一層厚厚的角蛋白，角質(zhì)化的鱗狀上皮化生顯示角蛋白層覆蓋在增厚的非腫瘤性鱗狀上皮上。見圖2。

圖2 角質(zhì)化的鱗狀上皮化生Fig.2 Keratinized squamous metaplasia

2.1.3 非典型尿路上皮增生在一些膀胱白斑病的病例中，角質(zhì)化的鱗狀上皮化生和非典型尿路上皮增生在黏膜內(nèi)有相鄰的病變區(qū)域，非典型尿路上皮增生表現(xiàn)為極性喪失、核增大和紊亂、染色過多、核膜不規(guī)則和細胞擁擠。見圖3。

圖3 非典型尿路上皮增生Fig.3 Atypical urothelial hyperplasia

2.2 術(shù)后隨訪情況

術(shù)后中位隨訪49個月（12～121個月）后，31例患者復(fù)發(fā)。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)惡變病例，無死亡病例。膀胱白斑病患者5年疾病無復(fù)發(fā)率和1年無復(fù)發(fā)率分別為86.1%和91.9%。見圖4。非典型尿路上皮增生與沒有非典型尿路上皮增生患者的5年無復(fù)發(fā)率和1年無復(fù)發(fā)率分別為60.7%和89.7%、82.1%和92.8%。見圖5。

圖4 患者無復(fù)發(fā)率Fig.4 Recurrence-free rate of the patients

圖5 非典型尿路上皮增生和未見非典型尿路上皮增生患者無復(fù)發(fā)率Fig.5 Recurrence-free rate of the patients with atypical urothelial hyperplasia and non atypical urothelial hyperplasia

2.3 女性膀胱白斑病TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，尿路感染[危險比（hazard ratio， HR） =2.111， 95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）：1.043～4.271，P=0.038]和膀胱非典型尿路上皮增生（HR=4.191，95%CI：2.006～8.756，P=0.000）是膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。多因素Cox回歸分析顯示，膀胱非典型尿路上皮增生是膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（HR=3.506，95%CI：1.663～7.392，P=0.001）。見附表。

附表 女性膀胱白斑病TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素和多因素Cox分析Attached table Univariate and multivariate Cox analyses of factors predicting the recurrence of female vesical leukoplakia after TUR

3 討論

女性膀胱白斑病是一種罕見的膀胱疾病。然而，根據(jù)我國研究[15-16]報道，通過膀胱鏡診斷膀胱白斑病的比率分別為8.7%和7.3%，這表明該病可能不是那么罕見。2002年，膀胱白斑病在非侵入性尿路上皮腫瘤診斷會診中被認(rèn)定為癌前病變[17]。一般認(rèn)為，由于鱗狀上皮化生，膀胱白斑病可發(fā)展為鱗狀細胞癌。膀胱白斑病患者往往會出現(xiàn)多種尿路癥狀，有研究[18-19]表明，患者的生活質(zhì)量常受到下尿路癥狀的影響，更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁。由于該病的病因不明，至今尚無有效的治療方法。目前，臨床應(yīng)用的主要治療方法是TUR[3，10]。然而，部分患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)。因此，分析膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素具有重要意義。通過單因素Cox回歸分析，證實尿路感染和膀胱非典型尿路上皮增生與女性膀胱白斑病TUR術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)，膀胱非典型尿路上皮增生是TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

目前，現(xiàn)有文獻對膀胱白斑病的研究較少，大多是綜述和病例報告。但KHAN等[2]在2002年進行了一項54年的回顧性研究，在這項研究中，大多數(shù)病例是男性，研究表明，角質(zhì)化的鱗狀化生可能是有限或廣泛的，局限性病變是有利的，因為大多數(shù)患者的局限性病變在經(jīng)尿道切除后沒有進展，只有2例膀胱白斑病患者最終發(fā)展為膀胱癌。相反，膀胱廣泛性角質(zhì)化是危險的，可能會增加隨后發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險[2]。STAACK等[20]發(fā)現(xiàn)，膀胱白斑病患者的TP53突變率與健康受試者相似（16.7%和14.3%），明顯低于膀胱癌患者（39.9%）。國外相關(guān)報道稱男性比女性更容易感染這種疾病[17，21]。本研究中，所有膀胱白斑病患者都是女性，這可能與種族差異有關(guān)。這說明在中國人口中，女性患此病的比例遠遠高于男性，但其原因有待進一步研究。本研究隨訪時沒有發(fā)現(xiàn)惡變的患者，所有患者在膀胱鏡下均為局限性病變，活檢顯示為角質(zhì)化的鱗狀上皮化生，這也可能是隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)膀胱癌病例的原因。

與下尿路梗阻、手術(shù)范圍、白斑大小和位置相比，尿路感染是女性膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的一個更重要的危險因素。本研究的單因素Cox回歸分析顯示，尿路感染是影響女性膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。然而，多因素Cox回歸分析表明，它并不是女性膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，這主要的原因是：并非所有的膀胱刺激都是由感染引起，也有部分是因尿路結(jié)石、尿路梗阻和增生性病變引起[2，8]。

由于本病的罕見性，缺乏一級證據(jù)證明其為癌前病變，但根據(jù)現(xiàn)有研究[22]，將每年密切監(jiān)測膀胱鏡檢查作為C級推薦。本研究通過單因素和多因素Cox回歸分析表明，膀胱非典型尿路上皮增生是女性膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。因此，為了降低該疾病的復(fù)發(fā)率，并確保病變的早期發(fā)現(xiàn)，筆者建議，在初次術(shù)后病理顯示有非典型尿路上皮增生的證據(jù)時，進行半年一次的膀胱鏡檢查和多次活檢[23]，亦建議對復(fù)發(fā)患者的局限性病變行TUR術(shù)。

本研究具有一定的局限性：①這項研究的樣本量相對較??；②一些復(fù)發(fā)的危險因素沒有納入，如：手術(shù)切除深度、長期留置導(dǎo)尿管、尿路結(jié)石等；③回顧性研究存在偏倚。但本研究結(jié)果對女性膀胱白斑病的治療和隨訪有重要意義。然而，需要更多的大型前瞻性研究來證實這一點。

綜上所述，膀胱非典型尿路上皮增生是女性膀胱白斑病TUR 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。對于接受TUR術(shù)且術(shù)后病理結(jié)果顯示為非典型尿路上皮增生的患者，建議更密切的隨訪復(fù)查（每半年行一次膀胱鏡檢查），以降低膀胱白斑病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。同時，女性膀胱白斑病并沒有增加術(shù)后罹患膀胱癌的風(fēng)險。