陳冬琳，鄧曉蘭，劉煜

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院藥學(xué)部，?？?570208； 2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，?？?570102)

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)是血液系統(tǒng)疾病，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]。因血液系統(tǒng)疾病多存在免疫系統(tǒng)功能缺陷，故患者并發(fā)IFI的發(fā)生率明顯增加，且并發(fā)初期臨床癥狀多不明顯，誤診、延誤最佳治療時(shí)間等事件時(shí)有發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致患者的病死率顯著增加[2]。流行病學(xué)研究資料顯示，近年來(lái)隨著抗菌藥物、腫瘤化療藥物、激素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，血液系統(tǒng)疾病并發(fā)IFI的發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢(shì)[3]。目前臨床上治療血液系統(tǒng)疾病并發(fā)IFI主要以多烯類(lèi)、棘白菌素類(lèi)以及三唑類(lèi)藥物為主[4]，特別是由第一代三唑類(lèi)藥物氟康唑發(fā)展而來(lái)的伏立康唑，因其結(jié)構(gòu)的改變使其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與氟康唑不同，在抗菌種類(lèi)、范圍和效力上均表現(xiàn)更優(yōu)，抗菌活性更強(qiáng)，特別是對(duì)鐮刀霉菌、尖端單孢子霉菌、隱球菌等部分少見(jiàn)霉菌均具有一定的抗菌活性，已成為血液系統(tǒng)疾病、器官移植、免疫功能低下等并發(fā)IFI治療的一線(xiàn)用藥[5-6]。但有研究顯示，伏立康唑的谷濃度一旦高于5.0 mg/L，低鉀血癥、低鈉血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高，而低鉀血癥、低鈉血癥可嚴(yán)重?fù)p傷神經(jīng)肌肉及心血管系統(tǒng)，嚴(yán)重者還可危及患者生命[7-8]，且目前有關(guān)其用藥的安全性尚無(wú)確切理論指導(dǎo)。鑒于此，本研究主要探討伏立康唑致急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)并發(fā)IFI患者低鉀血癥和低鈉血癥的發(fā)生情況及其與伏立康唑谷濃度的相關(guān)性，以期為伏立康唑的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2020年6月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院進(jìn)行伏立康唑治療的153例AML并發(fā)IFI患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生低鉀血癥和低鈉血癥將患者分為低鉀血癥組和非低鉀血癥組，低鈉血癥組和非低鈉血癥組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院治療的患者；②符合AML并發(fā)IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并行伏立康唑治療的患者；③使用伏立康唑治療前血鉀及血鈉水平均正常的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)伏立康唑的任何一種賦形劑有過(guò)敏史的患者；②合并認(rèn)知功能障礙的患者；③合并其他部位惡性腫瘤的患者；④妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2治療方法 患者入院后，根據(jù)具體情況予以口服伏立康唑膠囊(四川美大康華康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1804015)或靜脈輸注伏立康唑(晉城海斯制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)：20180501)治療(為確保結(jié)果準(zhǔn)確性，伏立康唑不能與其他藥物混用)，其中口服給藥第1個(gè)24 h內(nèi)每12小時(shí)給藥1次，每次6 mg/kg，后根據(jù)患者體重情況給藥，體重≥40 kg者每12小時(shí)給藥1次，每次200 mg；體重<40 kg者，每12小時(shí)給藥1次，每次100 mg。靜脈輸注者第1個(gè)24 h內(nèi)每12小時(shí)給藥1次，每次8 mg/kg，后改為4～6 mg/kg維持。具體療程根據(jù)患者用物后的微生物學(xué)反應(yīng)及臨床反應(yīng)確定。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 收集患者一般資料(性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、真菌感染類(lèi)型、合并癥)和伏立康唑相關(guān)治療情況(給藥方式、給藥劑量、伏立康唑谷濃度)。治療過(guò)程中根據(jù)患者具體情況，必要時(shí)進(jìn)行血鉀和血鈉濃度檢測(cè)；連續(xù)給藥3 d以上且達(dá)到穩(wěn)態(tài)谷濃度者，在下次給藥前30 min采集靜脈血3～5 mL，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定伏立康唑的谷濃度。中國(guó)人群血鉀正常值為3.5～5.5 mmol/L，低于3.5 mmol/L診斷為低鉀血癥[10]；血鈉正常值為135～150 mmol/L，低于135 mmol/L診斷為低鈉血癥[11]。

2 結(jié) 果

153例AML并發(fā)IFI患者中出現(xiàn)低鉀血癥45例(29.41%)，其中用藥后1～5 d出現(xiàn)25例，6～10 d出現(xiàn)12例，11 d以上出現(xiàn)8例；出現(xiàn)低鈉血癥者23例(15.03%)，其中用藥后1～5 d出現(xiàn)11例，6～10 d出現(xiàn)6例，11 d以上出現(xiàn)6例。

2.1各組患者一般資料比較 低鉀血癥組和非低鉀血癥組以及低鈉血癥組和非低鈉血癥組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、真菌感染類(lèi)型、合并癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1、2。

表1 低鉀血癥組與非低鉀血癥組AML并發(fā)IFI患者一般資料比較

表2 低鈉血癥組與非低鈉血癥組AML并發(fā)IFI患者一般資料比較

2.2各組患者伏立康唑相關(guān)治療情況比較 低鉀血癥組和低鈉血癥組以及低鈉血癥組和非低鈉血癥組患者給藥途徑和給藥劑量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低鉀血癥組患者伏立康唑谷濃度高于非低鉀血癥組(P<0.05)，低鈉血癥組患者伏立康唑谷濃度高于非低鈉血癥組(P<0.05)，見(jiàn)表3、4。

表3 低鉀血癥組與非低鉀血癥組AML并發(fā)IFI患者伏立康唑相關(guān)治療情況比較

表4 低鈉血癥組與非低鈉血癥組AML并發(fā)IFI患者伏立康唑相關(guān)治療情況比較

2.3血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.176，P=0.030；r=-0.198，P=0.014)。

3 討 論

真菌廣泛存在于自然界中，與人類(lèi)共存于同一生態(tài)系統(tǒng)，當(dāng)人體抵抗力下降時(shí)可誘發(fā)機(jī)體疾病，近年來(lái)受到真菌感染的病患人數(shù)逐漸增多。血液系統(tǒng)疾病患者較普通人群免疫系統(tǒng)更加薄弱且血液系統(tǒng)疾病治療過(guò)程中涉及化療或使用激素，還可進(jìn)一步破壞患者免疫系統(tǒng)，使患者更易受到真菌侵襲[12]。真菌感染后的臨床癥狀不易辨別，故易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期，增加治療難度及死亡率[13]。有研究資料統(tǒng)計(jì)顯示，AML并發(fā)真菌感染患者的死亡率高達(dá)44%[14]。伏立康唑是三唑類(lèi)抗真菌藥物之一，可通過(guò)抑制CYP45依賴(lài)性的14α脫甲基酶CYP51A1，阻礙羊毛甾醇向糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素等啟動(dòng)因子麥角甾醇的轉(zhuǎn)化，達(dá)到消滅真菌的目的，在血液系統(tǒng)疾病、器官移植等并發(fā)深部真菌感染疾病的治療中取得了顯著的臨床療效[15]。但臨床研究證實(shí)，伏立康唑可引發(fā)低鉀血癥及低鈉血癥等，進(jìn)而損傷神經(jīng)肌肉及心血管系統(tǒng)，對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅[16]。

本研究結(jié)果顯示，在適宜的給藥劑量下，使用伏立康唑后有29.41%的患者出現(xiàn)低鉀血癥反應(yīng)，15.03%的患者發(fā)生低鈉血癥反應(yīng)，且多于用藥早期(用藥后1～5 d)出現(xiàn)。低鉀血癥一方面會(huì)影響神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，引發(fā)肌無(wú)力、發(fā)作性軟癱甚至累及呼吸肌而導(dǎo)致呼吸困難，還可造成心肌收縮功能應(yīng)激性降低，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，低鉀血癥還可導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減慢，患者食欲減退、腹脹、惡心、便秘甚至造成麻痹性腸梗阻[17]。而急性低鈉血癥易引發(fā)神經(jīng)滲透性脫髓鞘，導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)受損，誘發(fā)顱內(nèi)壓升高、抽搐和昏迷等癥狀[18]。本研究結(jié)果顯示，低鉀血癥組伏立康唑谷濃度高于非低鉀血癥組，低鈉血癥組患者高于非低鈉血癥組(P<0.05)，患者血鉀、血鈉水平與伏立康唑谷濃度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。由此可見(jiàn)，在使用伏立康唑治療真菌感染時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者電解質(zhì)監(jiān)測(cè)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥和低鈉血癥而對(duì)患者生命造成威脅；藥理特點(diǎn)、患者病理生理等均可影響伏立康唑的谷濃度[19-20]，分析影響伏立康唑谷濃度的相關(guān)因素，探尋一種個(gè)體化治療的科學(xué)有效的伏立康唑應(yīng)用劑量的量化方法尤為重要，可作為下一步的臨床研究目標(biāo)。另外，需要指出的是，參與本研究的患者在使用伏立康唑前均曾使用過(guò)其他抗生素治療，其他抗生素是否會(huì)對(duì)伏立康唑的谷濃度產(chǎn)生影響以及是否會(huì)增加伏立康唑引發(fā)低鉀血癥和低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍不明確，有待后期進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，在常規(guī)合理的治療劑量下，AML并發(fā)IFI患者在伏立康唑用藥早期易出現(xiàn)低鉀血癥和低鈉血癥等不良反應(yīng)，且低鉀血癥和低鈉血癥的發(fā)生與伏立康唑谷濃度具有一定相關(guān)性。故臨床上選用伏立康唑治療AML并發(fā)IFI時(shí)應(yīng)合理用藥，加強(qiáng)藥物濃度及電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。