劉鷗飛 郭彥偉 張紅巧 張劍 李玉 何依珊

（鄭州大學第五附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 河南鄭州450052）

三陰性乳腺癌是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）均陰性的一種特殊類型乳腺癌。臨床顯示這種類型乳腺癌患者約占所有乳腺癌病理類型的10%，具有特殊的生物學行為以及臨床病理特征[1]。三陰性乳腺癌具有侵襲性強、惡性程度高、預后差的特點[2]。三陰性乳腺癌晚期的病情嚴重，且目前臨床治療方法有限，導致預后較差，遠處轉移發(fā)生率高。當前方興未艾的PD-1/PD-L1類藥物和新的靶向藥物大多還在Ⅲ期臨床研究階段，且多數(shù)主要針對早期三陰性乳腺癌。近年來，以新生血管為靶點的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼在晚期惡性腫瘤治療中取得較高的臨床評價。本研究探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效和安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2018年5月～2020年3月收治的143例晚期三陰乳腺癌女性患者臨床資料，根據(jù)藥物治療方式不同分為對照組71例和觀察組72例。對照組年齡23～76歲，平均（48.5±6.2）歲；絕經(jīng)50例，未絕經(jīng)21例；病理分型：浸潤性導管癌58例，單純癌5例，髓樣癌8例；轉移部位：肝轉移14例，肺轉移28例，淋巴結轉移10例，骨轉移19例。觀察組年齡25～75歲，平均（47.3±5.6）歲；絕經(jīng)49例，未絕經(jīng)23例；病理分型：浸潤性導管癌59例，單純癌7例，髓樣癌6例；轉移部位：肝轉移12例，肺轉移31例，淋巴結轉移11例，骨轉移18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予卡培他濱片（國藥準字H20133365）治療，3 000 mg/d，分早晚2次于飯后半小時用水吞服，連用2周，休息1周，3周為一個周期，治療6個周期。可根據(jù)不良反應程度調整劑量，最低劑量為2 000 mg/d。觀察組在對照組基礎上另外予以甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字H20140103）口服治療，起始劑量為500 mg/d，1次/d，后根據(jù)具體情況調整劑量，最低250 mg/d，3周為一個周期，治療6個周期。每周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等。

1.3 觀察指標（1）療效。每2個周期對所有患者進行可測量病灶測定，并進行影像學腫瘤評估（總當毒性通過劑量調整后仍不能耐受，疾病進展，患者死亡時出組）。治療6個周期后評估并對比兩組療效。根據(jù)RECIST實體瘤評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑縮小≥30%；PD：出現(xiàn)新病灶或者基線病灶長徑增加＞20%；SD：病灶基線長徑縮小但未達到PR，或病灶基線長徑增加但未達到PD?？陀^緩解率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。兩組均至少完成2個周期的治療，治療過程中未出現(xiàn)治療相關的死亡病例。（2）記錄并比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、高血壓、乏力、手足綜合征、出血、胃腸道反應。

1.4 統(tǒng)計學分析 本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用（±s）進行描述，采用t檢驗；計數(shù)資料采用%描述，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效對比 觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組不良反應對比 兩組Ⅰ～Ⅱ級主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、乏力和手足綜合征，Ⅲ～Ⅳ級主要不良反為胃腸道反應、高血壓。兩組Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ嚴重不良反應發(fā)生率比較（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應對比[例（%）]

3 討論

晚期三陰性乳腺癌預后差，中位生存期僅為1年左右，必要時積極聯(lián)合化療對改善其預后具有重要意義。為晚期三陰性乳腺癌患者尋找能夠提高臨床療效的治療藥物是醫(yī)學研究領域的熱點和難點?？ㄅ嗨麨I是一種對癌細胞具有高選擇性的口服抗癌藥物，經(jīng)胃腸道完整吸收，到達癌組織后轉化為氟尿嘧啶，影響癌細胞DNA合成，從而發(fā)揮抗癌作用[3]。臨床研究表明，卡培他濱可以作為轉移性乳腺癌的一線和二線治療，病情緩解率高，可獲得很好的臨床效果[4]。甲磺酸阿帕替尼是一款我國自主研發(fā)的抗血管生成的靶向治療藥，也是胃癌靶向藥唯一的口服劑型，主要作用于VEGFR受體，抑制腫瘤血管生成的作用，適用于二線化療失敗后的晚期、轉移性胃癌或胃食管結合部癌[5]。

本研究結果顯示，觀察組ORR為41.67%、DCR為81.94%，明顯高于對照組的29.58%和67.61%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的效果明顯優(yōu)于單獨卡培他濱治療，與以往研究結果基本一致。血管生成在腫瘤的生長、發(fā)展和擴散轉移過程中起著重要作用。腫瘤組織在生長的過程中由血管生長因子鋪陳管道，為癌細胞營養(yǎng)筑起“安樂窩”[6]。甲磺酸阿帕替尼作為抗血管生成的靶向藥，可通過定點攻擊為癌細胞提供營養(yǎng)的血管生長因子，高選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成，剝奪腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供給，實現(xiàn)抑制腫瘤的目的。因此，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的效果更佳。本研究中兩組Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在抗血管生成藥物中，小分子的抗血管生成藥物有半衰期較短的優(yōu)勢，甲磺酸阿帕替尼半衰期只有8 h，因此當患者的不良反應較輕時，可對癥處理，維持原劑量治療并繼續(xù)觀察。甲磺酸阿帕替尼常見不良反應為高血壓、蛋白尿、胃腸道反應、骨髓抑制、手足綜合征、乏力、出血等，若出現(xiàn)2級以上毒性反應后，也可通過劑量調整的方式來解決，即通過降低劑量，使其毒性反應得到較好的控制。事實上，本研究患者多為老年患者，多數(shù)合并高血壓等基礎疾病，但通過合理、科學的藥物劑量調整，有效的輔助用藥，全程最優(yōu)化的管理，大多數(shù)可以緩解。甲磺酸阿帕替尼副作用是可預期、可管理的，且與療效呈正相關，因此在醫(yī)生的指導下，配合健康教育、預防措施和治療干預，科學正確地使用藥物，無須過多地擔心甲磺酸阿帕替尼的副作用。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期三陰性乳腺癌，有利于提高療效，且未明顯增加不良反應，具有較高應用價值。