王金芳，石慶麗，陳紅燕，王詩(shī)男，姚靜璠，馮麗，張玉梅

1.長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院·武漢腦科醫(yī)院，湖北武漢市 430010；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京市 100070

認(rèn)知功能障礙是腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WMLs)的早期癥狀，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，最終可導(dǎo)致癡呆。目前認(rèn)知功能障礙診斷主要依賴于患者及家屬主訴，往往因患者不能配合或文化程度與認(rèn)知量表難易程度不匹配而造成誤診。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)提供了一種安全、無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查手段[1]。DTI 通過(guò)定量分析水分子在不同方向上擴(kuò)散的各向異性，顯示神經(jīng)纖維走向和受損情況，提供微觀結(jié)構(gòu)、膜滲透性等方面的信息[2]。常用的參數(shù)包括平均擴(kuò)散系數(shù)、各向異性分?jǐn)?shù)、彌散系數(shù)、徑向彌散系數(shù)等[3]。

既往關(guān)于腦白質(zhì)病變的DTI 研究較少涉及白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變。利用擴(kuò)散張量成像數(shù)據(jù)，基于圖論方法對(duì)WMLs患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行定量研究有重要價(jià)值。已有研究者描述了輕度認(rèn)知障礙[4]和阿爾茨海默病[5-6]患者腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦?。認(rèn)知障礙患者存在整合網(wǎng)絡(luò)破壞[7]。

無(wú)論活動(dòng)或休息狀態(tài)，大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)均存在“小世界”特征[8]。小世界網(wǎng)絡(luò)是一種高效的網(wǎng)絡(luò)信息處理模型，其特點(diǎn)是具有最小的最短路徑長(zhǎng)度及最大的網(wǎng)絡(luò)聚集系數(shù)，能以最小成本實(shí)現(xiàn)最大網(wǎng)絡(luò)信息處理速度[9]。目前，基于靜息態(tài)功能磁共振評(píng)估全腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性改變與疾病關(guān)系的研究被應(yīng)用于阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、雙向情感障礙、創(chuàng)傷性腦損傷和癲癇等疾病[10-12]。

本研究基于DTI，分析WMLs 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界屬性及其與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016 年1 月至2017 年12 月，北京天壇醫(yī)院門診缺血性WMLs 患者48 例作為患者組，社區(qū)招募年齡、性別及受教育程度匹配，腦MRI正常，認(rèn)知正常的志愿者36例為對(duì)照組。

所有患者符合WMLs 神經(jīng)影像學(xué)診斷[13]，均由兩名影像科專業(yè)人員觀察腦MRI，F(xiàn)azekas 評(píng)分[14]≥1 分為WMLs。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80 歲；②右利手；③無(wú)心臟起搏器、神經(jīng)刺激器、人工金屬心臟瓣膜、體內(nèi)順磁性金屬異物植入，無(wú)嚴(yán)重幽閉恐怖癥、重度高熱等MRI采集禁忌癥，能配合完成MRI檢查；④漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[15]評(píng)分＜8 分，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評(píng)分[16]≤7 分；⑤哈金斯基缺血量表[17](Hachinski Ischemic Scale,HIS)≥7 分；⑥未服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑦無(wú)影響神經(jīng)心理檢查的疾病，如聽(tīng)力、視力嚴(yán)重障礙，失語(yǔ)，優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等；⑧簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神病史、先天精神發(fā)育遲緩；②符合阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等神經(jīng)系統(tǒng)變性引起的認(rèn)知功能障礙；CT/MRI 檢查提示孤立關(guān)鍵部位大面積梗死、陳舊性腦梗死、腦微出血灶、皮質(zhì)萎縮等其他腦血管病或大血管病等；③有其他病因?qū)е碌陌V呆，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等；④有頭部外傷、癲癇史，特殊藥物服用史；過(guò)去6 個(gè)月內(nèi)確診為酒精或藥物依賴；⑤嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如心、肺、肝、腎功能障礙，重度內(nèi)分泌、感染性、中毒性腦病，嚴(yán)重胃腸道疾病，腫瘤等。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未完成MRI掃描或掃描過(guò)程中頭動(dòng)＞3 mm，影響圖像效果；②研究過(guò)程中病情變化，或未完成認(rèn)知功能量表評(píng)分。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)(No.KYSB2016-023)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集所有被試的個(gè)人基本信息，包括年齡、性別、受教育年限等，詳細(xì)詢問(wèn)被試的吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、脂蛋白代謝紊亂等相關(guān)臨床基本信息。

1.2.2 神經(jīng)心理量表評(píng)價(jià)

由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在安靜、無(wú)外界干擾的房間進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)[18]和北京版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[19]進(jìn)行總體認(rèn)知功能篩查；對(duì)有認(rèn)知障礙的患者，使用臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)[20]評(píng)定認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度。參照美國(guó)國(guó)立精神病與卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)的血管性癡呆(vascular dementia,VaD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]，將患者分為血管性認(rèn)知功能障礙非癡呆組(vascular cognitive impairment non-dementia,VCIND)和VaD組。

VCIND 組：MRI 符 合WMLs 表 現(xiàn)，CDR=0.5分，MMSE ＜24 (初中及以上，受教育年限＞6 年)/20(小學(xué)，受教育年限≤6 年)/17 (文盲)分，MoCA ＜26分。

VaD 組：MRI 符合WMLs 表 現(xiàn)，CDR ≥1 分，MMSE ＜24(初中及以上)/20(小學(xué))/17(文盲)分，Mo-CA ＜26分。

VCIND 組和VaD 組各有1 例因嚴(yán)重腦萎縮被排除，最終VCIND 組30 例，VaD 組16 例完成研究。三組間性別、年齡、受教育程度、體質(zhì)量指數(shù)和血管相關(guān)慢性病發(fā)病率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)?；颊呓MMMSE 和MoCA 評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)。見(jiàn)表1。

表1 各組間一般資料比較

1.2.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集與處理

采用3.0 T 超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)(德國(guó)西門子公司)采集數(shù)據(jù)。被試仰臥于檢查床上，頭部固定，掃描期間保持平靜、清醒，不進(jìn)行思考等活動(dòng)。

采用單次激發(fā)彌散加權(quán)回波平面成像脈沖序列，TR 4900 ms，TE 93 ms，擴(kuò)散敏感系數(shù)b 值1000 s/mm2和0 s/mm2，b 值1000 s/mm2的擴(kuò)散敏感梯度方向20 個(gè)，b 值0 s/mm2只采集單幅無(wú)彌散張量圖像，層厚4 mm，層間隔4 mm，矩陣128×128，視野1380×1380 mm。

所有影像學(xué)數(shù)據(jù)由專業(yè)人員進(jìn)行后處理。數(shù)據(jù)預(yù)處理使用PANDA 軟件包(http://www.nitrc.org/projects/panda/)完成[22]。

定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和邊后，進(jìn)行二值網(wǎng)絡(luò)分析。如果兩個(gè)區(qū)域間的纖維數(shù)＞3，則網(wǎng)絡(luò)邊為1，否則為0。構(gòu)成由90×90 對(duì)稱矩陣表示的二進(jìn)制網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)效率分為全局效率和局部效率，分別反映信息在網(wǎng)絡(luò)整體和局部的傳遞能力。小世界網(wǎng)絡(luò)與其相應(yīng)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)相比，同時(shí)具有較高的全局效率和局部效率，被認(rèn)為是一種優(yōu)化的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

采用GRETNA 軟件[23]對(duì)網(wǎng)絡(luò)矩陣進(jìn)行Small World 分析，參數(shù)包括聚類系數(shù)(Cp)和最短路徑長(zhǎng)度(Lp)。小世界屬性[24]分析采用Watts 等[25]的定義：如果網(wǎng)絡(luò)相對(duì)于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)具有較大的標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)γ 和近似標(biāo)準(zhǔn)特征路徑長(zhǎng)度λ，即同時(shí)滿足γ ＞1 且λ ≈1，或小世界屬性值(σ)=γ/λ ＞1，則該網(wǎng)絡(luò)具有小世界特性，σ越大，網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性越強(qiáng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。一般資料中的計(jì)量資料服從正態(tài)分布，以()表示，組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。三組間小世界參數(shù)比較采用單因素方差分析。以性別、年齡和受教育程度作為控制變量，小世界參數(shù)值與MocA和MMSE評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析

患者組和對(duì)照組DTI 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均符合小世界特征。患者組全局效率、局部效率、Lp、Cp 均發(fā)生改變(P＜0.05)，小世界屬性γ、λ 和σ明顯改變(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 各組間腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)比較

2.2 相關(guān)性分析

小世界屬性值均與MoCA 總分相關(guān)(P＜0.05)，與MMSE總分無(wú)顯著性相關(guān)(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界屬性值與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

本研究顯示，基于DTI 構(gòu)建的WMLs 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)具有明確小世界特征，與之前的研究一致[26]；但其小世界屬性發(fā)生改變；小世界屬性值與臨床認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)，小世界屬性越強(qiáng)，認(rèn)知功能越好。

人腦被認(rèn)為是一個(gè)復(fù)雜而高效的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，具有高效信息處理能力[27-28]。這種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能有關(guān)[29-30]。本研究顯示，WMLs 癡呆患者Lp 更長(zhǎng)，全局效率更低。

Lp 是對(duì)不同皮質(zhì)區(qū)域間進(jìn)行信息處理的一種度量[31]。大腦區(qū)域之間的信息交互是認(rèn)知過(guò)程的基礎(chǔ)[32]。WMLs 癡呆患者Lp 更長(zhǎng)，提示信息處理環(huán)路受到干擾。全局效率是度量網(wǎng)絡(luò)中信息傳輸和綜合處理能力的指標(biāo)。WMLs 癡呆患者全局效率下降，提示W(wǎng)MLs導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)信息傳輸障礙。

一項(xiàng)對(duì)老年人的研究發(fā)現(xiàn)[33]，小世界屬性降低與接受刺激的神經(jīng)元敏感性降低有關(guān)。WMLs 會(huì)對(duì)信息傳輸和功能集成之間的最優(yōu)平衡產(chǎn)生負(fù)面影響[34]。WMLs 患者小世界屬性降低，可能與白質(zhì)損傷導(dǎo)致局部網(wǎng)絡(luò)連接中斷有關(guān)。網(wǎng)絡(luò)在局部專門化和全局集成之間進(jìn)行優(yōu)化平衡時(shí)，表現(xiàn)為小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[35]。WMLs 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重組，失去最優(yōu)信息處理能力[36]。

認(rèn)知功能障礙與許多因素相關(guān)，包括較低的連接度、較低的全局和局部效率、較長(zhǎng)的絕對(duì)路徑長(zhǎng)度和較低的小世界屬性等[37]。本研究顯示，WMLs 患者M(jìn)oCA 評(píng)分與小世界網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)相關(guān)，患者小世界特征越低，認(rèn)知功能評(píng)分越差。本組WMLs 患者M(jìn)MSE 評(píng)分大致正常，對(duì)認(rèn)知障礙篩查敏感性偏低，與小世界屬性值相關(guān)性不顯著；間接提示小世界屬性改變可作為WMLs患者認(rèn)知功能障礙的敏感評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，WMLs 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界屬性降低，小世界屬性降低與總體認(rèn)知功能降低相關(guān)，推測(cè)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率下降可能是WMLs相關(guān)認(rèn)知功能障礙的病理基礎(chǔ)。

本研究尚有一定局限性，還需結(jié)合腦功能網(wǎng)絡(luò)共同分析，從而建立腦網(wǎng)絡(luò)變化與認(rèn)知功能的完整關(guān)系；本研究以認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，可能存在腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷程度的偏倚；且未對(duì)局部區(qū)域網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。未來(lái)需進(jìn)一步增加樣本量，開(kāi)展更為全面的、臨床認(rèn)知與影像學(xué)白質(zhì)損傷程度相結(jié)合的分層研究，多維度探究WMLs 患者腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能的關(guān)系。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。