馬春濤 王 強(qiáng) 張煜昆 孟憲宇

中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室與后勤管理辦公室，北京 102206

截至2018 年底，我國接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的艾滋病患者及病毒感染者近72 萬例，2018 年新增15 萬人，接受治療的比例從2015 年的67.0%上升到83.4%[1]。ART 有效延長了感染者存活時(shí)間，大大改善了生活質(zhì)量，同時(shí)有效預(yù)防HIV 病毒的傳播[2-3]，國家免費(fèi)ART 藥物在其中發(fā)揮了重要作用[4-5]。隨著防治工作的擴(kuò)大、藥品研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)和供應(yīng)市場(chǎng)的發(fā)展，我國免費(fèi)ART 藥品的構(gòu)成及數(shù)量也發(fā)生變化。本研究對(duì)我國2009 年1 月—2019 年12 月艾滋病免費(fèi)ART 藥品的構(gòu)成進(jìn)行回顧性分析，旨在為藥品合理應(yīng)用和高效配置提供政策參考，為國內(nèi)艾滋病藥物研發(fā)和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持和方向引導(dǎo)。

1 資料與方法

在中國政府采購網(wǎng)收集2009 年1 月—2019 年12 月中央公共衛(wèi)生專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)集中招標(biāo)采購ART 藥品相關(guān)信息，包括品種、劑型、數(shù)量、采購方式等。為便于比較，所有藥品的數(shù)量單位均以其劑量規(guī)格最小單位（片/粒）表示。

采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）作為測(cè)定藥物利用情況的單位[6]。依據(jù)《中國藥典》[7]、《中國艾滋病診療指南》[8]、《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》[9-12]確定每種藥品的DDD 值。

DDDs=該藥年用藥總量/該藥的DDD，其反映不同年度各種藥品的用量動(dòng)態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs 值越大表明患者對(duì)該藥品的選擇傾向性越大、用藥頻度越高。計(jì)算每種藥品DDDs 占同類藥品以及占所有藥品DDDs 的比例。占比越高表明該藥在治療中使用率越高、患者對(duì)該藥的選擇傾向性越大、其對(duì)治療貢獻(xiàn)率越大。

采用Excel 2010 按年度整理藥品信息，計(jì)算每種藥品DDDs 及占比。

2 結(jié)果

2.1 我國免費(fèi)ART 藥物品類

自2003 年我國免費(fèi)ART 共采購10個(gè)藥品，按作用機(jī)制分為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）三類。因毒副作用，NRTIs 去羥肌苷、PIs 茚地那韋、司他夫定分別于2006、2008、2013 年停止采購。齊多夫定（AZT）/拉米夫定（3TC）復(fù)合制劑、依非韋倫（EFV）200 mg 分別自2012、2018 年開始采購。其余藥品自2009—2019 年度每年均有采購。見表1。

表1 2009—2019 年國家免費(fèi)ART 藥品構(gòu)成

2.2 藥物DDDs

2009—2019 年免費(fèi)ART 藥品的DDDs 逐年增加，以千萬為單位：全部藥品總DDDs 從12.24 千萬升至108.14 千萬，NRTIs、NNRTIs、PIs 三大類用量分別從7.87%、4.98%、0.39%升至69.80%、31.50%、6.84%。2011、2015、2018、2019 年相比前一年漲幅明顯。

司坦夫定（d4T）用藥頻度自2011 年下降，2013 年為0。AZT/3TC 自2012 年開始采購后DDDs 逐年增加，2019 年達(dá)到4.36，但每年均低于AZT 和3TC 單藥。AZT、奈韋拉平（NVP）每年略有增加，但增長趨勢(shì)平緩。3TC、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）、EFV 600 mg 的DDDs 始終排在前列，為用藥頻度最高的單藥。見圖1（封四）。

圖1 2009——2019 年國家免費(fèi)ART藥品用量

2.3 三大類用量占比

8種9個(gè)劑型 的ART 藥 品 中，NRTIs 有5種，NNRTIs 有2種3個(gè)劑型，PIs 只有洛匹那韋利托那韋（LPV/r）一種。按照類別合計(jì)DDDs，每年最高為NRTIs，最低為PIs，NNRTIs 居中，三者DDDs 占所有藥品的比例分別是63.46%～69.15%、25.66%～32.53%、3.15%～7.93%。見圖2（封四）。

圖2 三大類免費(fèi)ART藥品用量

2.4 單藥用量占比

NRTIs 類3TC 的DDDs 占所有藥品31.37%，其次是NNRTIs 類TDF 和EFV 600 mg，分別占23.19%和23.05%。PIs 類LPV/r 占5.31%。見圖3。

圖3 2009—2019 年免費(fèi)ART 藥品DDDs 占比

2.5 藥品年度DDDs 排序及占比

DDDs 排序可直觀反映藥物的用藥頻度。DDDs排名中（表2），d4T 在2009、2010 年分別排名第1、2，2011—2012 年排名降到最后。3TC 僅在2009、2014 年排名第4、2，其余年度均排名第1。2012 年后，TDF、EFV 的排名始終靠前。LPV/r 2016 年前排名一直靠后（第6、7），2017—2019 排名上升至第4。

表2 藥品年度DDDs 排序及占比

3 討論

3.1 免費(fèi)ART 藥物品類變化

國家免費(fèi)ART 在延長生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量、恢復(fù)CD4+T 細(xì)胞水平、降低病毒載量、降低艾滋病病毒（HIV）傳播等方面取得了巨大成就[13-14]。多年來，藥物品種隨治療工作推進(jìn)及藥品市場(chǎng)發(fā)展發(fā)生了變化。副作用逐漸凸顯的去羥肌苷、茚地那韋、司他夫定逐漸停用[15]。根據(jù)治療方案的更新，逐步增加了療效更優(yōu)的藥物。2005 年和2012 年開始采購的標(biāo)準(zhǔn)劑量EFV 及首個(gè)復(fù)合制劑AZT/3TC，以及2012 年由中央財(cái)政免費(fèi)供應(yīng)TDF 和LPV/r，保障免費(fèi)ART 的持續(xù)、可及的同時(shí)，進(jìn)一步增加患者ART 治療的便利性和依從性[16]。研究發(fā)現(xiàn)EFV 400 mg 比標(biāo)準(zhǔn)劑量耐受性更好、治療中斷和嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[17-18]，2018 年開始采購EFV 200 mg（每日2 片400 mg）用于因標(biāo)準(zhǔn)劑量EFV 出現(xiàn)較大毒副作用的治療替換。另外，我國免費(fèi)抗病毒治療方案多年來藥品均為NRTIs、NNRTIs 和PIs，未引入新機(jī)制藥物；LPV/r 作為二線用藥使用至今，一直沒有相同作用機(jī)制或治療效果的藥品替換，主要原因是受其較高價(jià)格及專利期等因素影響，難以形成有效市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)[19]。我國較早開展ART 治療的地區(qū)耐藥情況比較復(fù)雜，原發(fā)耐藥和激發(fā)耐藥都較為嚴(yán)重[20]。耐藥及依從性問題對(duì)ART藥品構(gòu)成及供應(yīng)模式提出新的挑戰(zhàn)，提示在考慮增加免費(fèi)ART 藥品的同時(shí)，也要拓展多渠道供應(yīng)模式以提前化解藥品總體采購難題[21]。同時(shí)，多年來我國市場(chǎng)上ART 藥物的品類演化也提示國內(nèi)藥物研發(fā)生產(chǎn)廠家及時(shí)調(diào)整技術(shù)儲(chǔ)備，迎接市場(chǎng)預(yù)期變化，搶先布局市場(chǎng)。

3.2 免費(fèi)ART 藥物用量變化

隨著HIV 疫情發(fā)展以及防治工作推進(jìn)，治療人數(shù)逐年上升，免費(fèi)ART 藥品用量也逐年增加，體現(xiàn)國家對(duì)ART 的重視程度及投入力度持續(xù)增加。防治政策的更新及艾滋病抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整，使更多人在免疫水平較高時(shí)開始接受抗病毒治療，對(duì)降低病死率、延長生存時(shí)間具有重要意義[22]。2011 年“治療作為預(yù)防措施”策略[23]、2015 年擴(kuò)大治療及免費(fèi)ART 入選標(biāo)準(zhǔn)放寬[24]等使治療人數(shù)大幅增加，藥品總體采購數(shù)量漲幅明顯。近幾年中國響應(yīng)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出終結(jié)艾滋病流行的新防治策略，2018—2019 年治療人數(shù)每年增長10 萬余人，免費(fèi)ART 藥品采購量達(dá)到歷史最高。按照預(yù)期，在可以預(yù)見的未來用藥總量將繼續(xù)上升，提示國內(nèi)藥物研發(fā)生產(chǎn)廠家加緊產(chǎn)能儲(chǔ)備、增加生產(chǎn)投入，做好規(guī)模擴(kuò)展規(guī)劃，以滿足我國未來治療需求。

3.3 三大類免費(fèi)藥物及單劑占比

NRTIs 藥物在免費(fèi)治療中用藥頻度依然最高，目前成人一線、二線治療方案中，幾乎所有患者都要服用3TC，其DDDs 排名始終靠前。最新治療方案中，TDF、EFV 作為一線治療方案的優(yōu)先選擇用藥，新入組患者治療直接推薦使用，其DDDs 排序僅次于3TC。而AZT、NVP 則用于已入組治療且未出現(xiàn)明顯毒副作用的患者，用量穩(wěn)定并未隨治療人數(shù)增加而明顯變化。另外復(fù)合制劑因服用便利性備受推崇[25-26]，但AZT/3T自2012 年采購后，用量并未因治療人數(shù)增加而明顯增加，在ART 治療藥物的貢獻(xiàn)度僅6.2%，使用受到一定限制，主要原因之一可能是該復(fù)合制劑的組成單藥之一AZT 并非優(yōu)先推薦用藥。這提示新的推薦方案用藥的復(fù)方品種需要上市以滿足免費(fèi)治療需要。

LPV/r 一直作為二線治療用藥，在近10 年的用藥頻度基本穩(wěn)定。我國治療患者二線用藥的比例基本控制在治療總數(shù)的15%，從藥物用藥頻度間接反映出我國目前免費(fèi)ART 效果良好、耐藥率控制良好。另外，2017—2019 年，LPV/r 用量高于AZT、NVP，原因主要是TDF 和EFV 用量大幅增加，同時(shí)也提示隨著治療擴(kuò)大，藥品選擇性增加，對(duì)藥品依從性等要進(jìn)一步提高，以減緩二線藥物用藥頻度。

在可見的未來，我國ART 藥物市場(chǎng)中NRTIs 藥物仍是主力，該類的3TC、TDF 以及NNRTIs 的EFV仍將是主要組成用藥，提示國內(nèi)藥物研發(fā)生產(chǎn)廠家的市場(chǎng)占比和擴(kuò)展方向。同時(shí)我國應(yīng)做好ART 藥品構(gòu)成變化預(yù)判，避免PIs 對(duì)我國艾滋病治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，隨時(shí)準(zhǔn)備引入PIs 競(jìng)爭(zhēng)單劑，提前化解藥品采購難題。

隨著治療人數(shù)增加、藥物用量不斷上升，保障了艾滋病防治工作順利實(shí)施；根據(jù)治療進(jìn)展及市場(chǎng)變化，去除副作用凸顯藥品、納入高效單劑、優(yōu)化治療方案用藥結(jié)構(gòu)使國家免費(fèi)ART 項(xiàng)目功效顯著提升。免費(fèi)ART 藥品構(gòu)成在中國市場(chǎng)的變化以及未來潛在的演變，引導(dǎo)廠家在研發(fā)和產(chǎn)能方面提前儲(chǔ)備和規(guī)劃，也提示政府進(jìn)一步優(yōu)化ART 藥品構(gòu)成和政策制訂，拓展多渠道藥品供應(yīng)模式提前化解藥品供應(yīng)難題。