劉維維 冷 偉 楊釗田 王歡靜 王 寧 杜治鋒

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病二科，陜西咸陽 712000；3.陜西省咸陽雨茂醫(yī)院陜西杜氏腎病學(xué)術(shù)流派傳承工作室，陜西咸陽 712000

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征常見病理類型[1]，臨床表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥，是腎小球的一種非炎性自身免疫性疾病，其特征是免疫沉積物的形成，互補(bǔ)介導(dǎo)的蛋白尿，以及有腎衰竭的風(fēng)險[2]。研究發(fā)現(xiàn)，MN的發(fā)病率約占全球原發(fā)性腎小球疾病的10%，西方國家甚至達(dá)到30%[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于MN 的治療分為一般治療、激素及免疫抑制劑治療、單克隆抗體治療、細(xì)胞毒藥物及利妥西單抗等治療，但仍有部分患者使用多種免疫抑制后不能緩解甚至迅速進(jìn)入終末期腎病[4-5]。中醫(yī)學(xué)并無對MN 的記載，但其病因病機(jī)及臨床癥狀與“尿濁”“水腫”等病的描述類似[6-7]。隨著中醫(yī)藥治療MN 的臨床與實(shí)驗(yàn)研究不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療MN 有一定效果，不僅治療疾病本身，同時還兼顧疾病并發(fā)癥及患者生活質(zhì)量[8-9]。因此，本研究通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺中口服中醫(yī)藥治療MN 相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘MN 處方的組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索

計算機(jī)檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺中從建庫至2020 年10 月發(fā)表的中醫(yī)藥治療MN 的所有文獻(xiàn)。檢索標(biāo)題、主題或關(guān)鍵詞為“膜性腎病”或“特發(fā)性膜性腎病”和“中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”得到原始文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療MN 的臨床觀察、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)；②中藥處方服用方法為口服；③文獻(xiàn)中有明確的藥物組成及劑量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性MN 及合并其他嚴(yán)重疾病的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)綜述、動物實(shí)驗(yàn)及個案報道；③治療藥物為單味中藥、注射劑的文獻(xiàn)；④重復(fù)出現(xiàn)同一方劑的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

共檢索到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)107 篇，得到125 首方劑，提取方劑名、藥物組成、劑量等信息，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.50）”（由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供），進(jìn)入“數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”→“方劑管理”，采取兩人錄入第三人審核的方式確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中的“方劑分析”模塊，進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計（根據(jù)《中藥學(xué)》[10]教材，對納入的藥物進(jìn)行分類）、組方規(guī)律分析、新方分析，開展中醫(yī)藥治MN 的用藥規(guī)律挖掘。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計

“頻次統(tǒng)計”發(fā)現(xiàn)125 首方劑共涉及230 味中藥。提取使用頻次≥20 的中藥共23 味，排名較前的中藥分別為黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、丹參。中醫(yī)藥治療MN主要由補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥等組成。見表1。

表1 方劑中使用頻次≥20 的中藥（次）

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

在“組方規(guī)律”模塊設(shè)置支持度為30，置信度為0.8，得到藥物組合20個（表2），涉及中藥9 味。對所得到的藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)置信度＞0.8 規(guī)則14 條（表3）。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖，發(fā)現(xiàn)黃芪、川芎、茯苓、山藥、白術(shù)、丹參、當(dāng)歸、地龍、黨參在方劑中多次出現(xiàn)。見圖1。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 方劑中出現(xiàn)頻次＞30 的藥物組合（次）

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

在“新方分析”模塊進(jìn)行熵聚類分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為5，點(diǎn)擊“提取組合”，提取出用于新方聚類的核心組合20個（表4），運(yùn)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法進(jìn)一步聚類得到10個潛在新處方。見表5。

表4 基于層次聚類的新處方核心藥物組合

表5 基于層次聚類的新處方

3 討論

中醫(yī)傳承輔助平臺由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供，該系統(tǒng)包含一般統(tǒng)計方法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵聚類等數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法，經(jīng)多次開發(fā)及驗(yàn)證，該系統(tǒng)對醫(yī)案、中藥、癥候、證型等數(shù)據(jù)有強(qiáng)大的分析處理功能[11]。

3.1 病因病機(jī)

MN 病因病機(jī)復(fù)雜，病性為本虛標(biāo)實(shí)[12-14]。本虛主要以氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀為主，本病病程較長，遷延不愈?！杜R證指南醫(yī)案·木乘土》中有云：“思初病在氣，久必入血，以經(jīng)脈主氣，絡(luò)脈主血也?！盵15]氣為血之帥，血液的正常運(yùn)行有賴于氣的推動，氣虛無力行血而致血瘀，氣虛無力化水致水液停聚腫。其次，MN 還表現(xiàn)為大量蛋白尿。蛋白是人體的精微物質(zhì)，由脾化生，由腎封藏，脾腎氣虛，開闔無權(quán)，精微物質(zhì)外漏而出現(xiàn)蛋白尿，瘀血亦可導(dǎo)致蛋白尿，腎絡(luò)瘀阻，血不行常道，精氣外溢尿中故而出現(xiàn)蛋白尿[16]。中醫(yī)有“血不利則為水”之說，血栓為MN 患者常見并發(fā)癥之一，是由于血液呈高凝狀態(tài)[17-19]，故認(rèn)為MN 病因病機(jī)為氣虛血瘀。

3.2 治則治法

根據(jù)其病因病機(jī)，MN 中醫(yī)治療主要以益氣活血為法。楊霓芝教授認(rèn)為氣與瘀貫穿于疾病始終，因而在治療中主張運(yùn)氣活血，能夠改善機(jī)體免疫功能及緩解高凝狀態(tài)以延緩腎功能的進(jìn)展[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血中藥能扶助正氣，補(bǔ)益疏通全身氣血，加強(qiáng)機(jī)體抵抗力，降低激素及免疫抑制劑副作用[21]。趙玉庸基于“腎絡(luò)瘀阻”病機(jī)學(xué)說，提出了MN 的治療以益氣活血通絡(luò)為基本原則，研究發(fā)現(xiàn)能夠有效降低蛋白尿[22]。

3.3 組方規(guī)律分析

通過頻次統(tǒng)計得出治療MN 使用較多的藥物分別為黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、丹參、黨參、川芎，主要以益氣活血、利水消腫為主，符合本病病因病機(jī)，可以得出四君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯為其治療常用基礎(chǔ)方。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，多次出現(xiàn)的藥物組合為黃芪-白術(shù)、黃芪-茯苓、白術(shù)-茯苓、黃芪-當(dāng)歸、黃芪-白術(shù)-茯苓，黃芪具有補(bǔ)氣升陽、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效，為MN 組方配伍的常用藥物[23]，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠調(diào)控足細(xì)胞的生成、增殖和抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[24]。白術(shù)有健脾益氣，燥濕利水之功，常配伍黃芪應(yīng)用，現(xiàn)代研究證實(shí)白術(shù)多糖為白術(shù)治療腎性水腫最有效的成分，能夠降低尿蛋白，減少腎臟損傷[25]。茯苓有健脾滲濕的作用，配伍黃芪利水消腫效果更佳，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)其還具有調(diào)節(jié)免疫作用[26]。當(dāng)歸有補(bǔ)血活血之功，可降低血小板聚集，降低血脂水平，改善MN 患者高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成[27]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、當(dāng)歸聯(lián)合他克莫司在改善T 淋巴細(xì)胞亞群水平及腎功能方面療效顯著，且能降低不良反應(yīng)[28]。故在治療MN 中，黃芪常配伍白術(shù)、茯苓補(bǔ)益腎氣，配伍當(dāng)歸以活血行血[29]。運(yùn)用熵層次聚類算法得到20個核心藥物組合，10個潛在新處方，多為補(bǔ)虛、活血化瘀、清熱利濕藥。

綜上，本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺對CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺中治療MN 方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過熵聚類算法得到潛在新處方10個，但是需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證才能更好指導(dǎo)臨床。