盧曉燕 任 鈺

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，新疆烏魯木齊 830054

《健康中國行動（2019—2030 年）》將心腦血管疾病防治作為關(guān)鍵專項行動之一[1]，腦卒中占我國居民死亡率首位[2-4]，其精準(zhǔn)治療是近年來研究的熱點。

同型半胱氨酸（Hcy）是腦卒中的新的獨立危險因素[5]，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與缺血性腦卒中密切相關(guān)[6-7]。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy在人體內(nèi)代謝所需關(guān)鍵酶之一[8]，常見的基因變異位點是C677T，其突變可引發(fā)葉酸代謝異常導(dǎo)致HHcy，其中TT型活性最差[9]。葉酸治療可在一定程度上降低HHcy，但如何選擇最合適的葉酸劑量，仍需進(jìn)一步研究。本研究探討不同MTHFR 基因型、伴有HHcy 的缺血性腦卒中患者給予不同劑量的葉酸后降低Hcy 的效果，從而尋找合適的葉酸治療劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2019 年12 月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科接診的缺血性腦卒中并伴有HHcy 患者共376 例，根據(jù)MTHFR C677T 位點基因檢測結(jié)果分為TT 基因型、CT 基因型、CC 基因型，不同基因型患者再根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成高劑量葉酸組（其中TT型122 例、CT型46 例、CC型20 例），低劑量葉酸組（其中TT型122 例、CT型46 例、CT型20 例），兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995 年全國第四屆腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，經(jīng)顱腦CT 或MRI 確診的缺血性腦卒中；②年齡40～80 歲；③生命體征穩(wěn)定，格拉斯哥昏迷量表[11]>8 分；④伴有HHcy（血漿Hcy>15 μmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性肝病、肝腎功能不全；②甲狀腺疾病、消化道疾病病史；③惡性腫瘤；④惡性進(jìn)行性高血壓；⑤呼吸功能衰竭；⑥既往有癡呆病史、精神疾病史；⑦過去一年內(nèi)有葉酸服用史；⑧無法隨訪。所有研究均在患者本人或其授權(quán)的直系親屬簽署知情同意書后完成，研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審查。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

高劑量葉酸組給予葉酸片5.0 mg（江蘇常州制藥廠有限公司，批號：16090812、17080512、18102413），每日一次，晨起口服，低劑量葉酸組給予葉酸片0.8 mg（北京斯利安藥業(yè)有限公司，批號：S161124、S170815、S180805），每日一次，晨起口服。兩組均持續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療4 周、3個月后檢測血清Hcy 水平，我院檢驗科和臨床精準(zhǔn)用藥實驗室進(jìn)行血清Hcy 檢測（酶循環(huán)法）和MTHFR 基因C677T 位點基因檢測[采用MTHFR（C677T）基因檢測試劑盒，上海百傲科技有限公司，批號：20160622、20170524、20171227、20181026、20190923]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計量資料不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 方法校正，檢驗水準(zhǔn)采用0.05 除以兩兩比較的次數(shù)，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量組TT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前，兩組TT型患者Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周后，高劑量葉酸組TT型患者的Hcy 水平低于低劑量葉酸組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；治療3個月后，兩組TT型患者Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組TT型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組TT型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.017）。見表2。

表2 不同劑量組TT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

2.2 不同劑量組CT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前，兩組CT型患者Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周后，高劑量葉酸組CT型患者的Hcy 水平低于低劑量葉酸組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；治療3個月后，兩組CT型患者Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組CT型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組CT型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.017）。見表3。

表3 不同劑量組CT型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

2.3 不同劑量組CC型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較

治療前、治療4 周后、治療3個月后，兩組CC型患者Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周、3個月后，兩組CC型患者Hcy 水平低于治療前，治療3個月后兩組CC型患者Hcy 水平低于治療4 周后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.017）。見表4。

表4 不同劑量組CC型患者葉酸治療前后Hcy 水平比較[μmol/L，M（P25，P75）]

3 討論

HHcy 通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的氧自由基對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，與心腦血管事件的發(fā)生關(guān)系密切[12]。降低HHcy 最經(jīng)濟(jì)有效的方法是外源性補(bǔ)充Hcy 代謝相關(guān)維生素如葉酸，可顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險[13-14]。在患有高血壓的中國人群中使用葉酸可降低首次腦卒中風(fēng)險、推后首次腦卒中時間[15]。

多項研究建議根據(jù)個體MTHFR C677T 基因型和葉酸狀況定制葉酸療法[16-19]，強(qiáng)調(diào)個性化增補(bǔ)。強(qiáng)化葉酸治療不一定能事半功倍，需尋找最合適的治療劑量[20-23]。針對葉酸攝入不足的中國居民，特別是一些高危人群（包括HHcy、Hcy 代謝相關(guān)維生素缺乏、Hcy代謝通路基因缺陷），我國目前尚無相關(guān)指南。

本研究結(jié)果顯示，CT、TT型患者4 周內(nèi)使用5.0 mg葉酸能夠獲得更好的治療效果，可能與長期缺乏葉酸或初始Hcy 顯著高于正常范圍有關(guān)[24]；CC型使用兩種劑量葉酸的治療效果在治療4 周及3個月后Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明使用0.8 mg 葉酸即可。

對于伴有HHcy 的患者，早期應(yīng)盡快降低血清Hcy 水平至正常范圍，但大劑量葉酸治療給人體帶來的潛在影響尚不明確[25-26]。因此建議對CT、TT型的人群，4 周內(nèi)給予5.0 mg 葉酸治療的效果更好，3個月后0.8 mg 葉酸是維持治療的合適有效劑量；CC型患者選擇0.8 mg 葉酸即可。

本研究還存在一些不足，Hcy 代謝是在多因素、多代謝途徑參與下進(jìn)行的[27]，本研究未能探討其他通路上的基因多態(tài)性、不同通路上基因-基因的交互作用[14]。后期的研究將對葉酸治療不同時間段MTHFR不同位點基因型患者的血清Hcy 進(jìn)行復(fù)查，同時考慮終點事件、預(yù)后及副作用等相關(guān)指標(biāo)，以期得到更有意義的臨床結(jié)果。