孟維閃 蘭 瑞 王保奇

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，河南鄭州 450000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是由多種原因引起的腦組織局部血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，變性壞死，從而產(chǎn)生神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)[1]，其歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)”的范疇，世界上目前超過(guò)1.04 億人患有中風(fēng)后遺癥[2]。在我國(guó)，ACI 的1 年病死率為14.4%～15.4%，致死/殘疾率為33.4%～33.8%。所以應(yīng)早期治療，最大限度地減輕功能殘疾，改善預(yù)后[3]。丁苯酞，常溫下是淡黃色油狀液體，其注射液于2009 年正式進(jìn)入臨床，具有增加半暗帶區(qū)腦血流量、抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎癥反應(yīng)等作用，可改善ACI導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損[4]。經(jīng)檢索，關(guān)于丁苯酞注射液治療ACI 既往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，多發(fā)表的時(shí)間過(guò)于久遠(yuǎn)，未及時(shí)更新最新的研究，且多為描述丁苯酞膠囊的研究，結(jié)局指標(biāo)局限于神經(jīng)功能的修復(fù)，研究存在諸多局限性。因此，本研究納入近5 年的最新隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），側(cè)重于研究丁苯酞注射液對(duì)ACI 患者血管內(nèi)皮功能的影響，旨在為丁苯酞注射液在ACI 的治療中提供更為細(xì)致的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

中文檢索詞以“丁苯酞注射液、急性腦梗死、隨機(jī)對(duì)照、RCT”，英文檢索詞為“Butylphthalide injection、Stroke、Randomized controlled”，檢索的中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)有CBM、CNKI、Wanfang Data、VIP，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Embase、PubMed。檢索時(shí)限為2015 年1 月—2020 年10 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究設(shè)計(jì)：RCT。（2）研究對(duì)象：符合《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》中對(duì)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]或其他公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為ACI。（3）干預(yù)措施：治療組采用丁苯酞注射液+常規(guī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療（如降壓/降脂/降糖/抗血小板聚集的口服藥）。（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率，療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表使用專家共識(shí)》[6]；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）[7]；③日常生活活動(dòng)能力Barthel 指數(shù)量表（Barthel index，BI）[8]；④血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）；⑤血栓素A2（TXA2）；⑥不良反應(yīng)。納入研究中至少有其中的一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表；②數(shù)據(jù)缺失。

1.4 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，然后比較篩選結(jié)果，如有分歧則由第3 位研究者討論決定是否將其納入。由2 名研究者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，包括患者基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，采用Cochrane 評(píng)分手冊(cè)Handbook 5.1 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具以及改良Jadad 量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料資料采用均數(shù)差（mean difference，MD），計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示。用I2值檢驗(yàn)研究之間異質(zhì)性，若I2＜50%且P ＞0.1 認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，或P ≤0.1 則認(rèn)為異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初步檢索獲取到的相關(guān)文獻(xiàn)850 篇，逐步進(jìn)行篩選，最終納入12 項(xiàng)研究[9-20]。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

納入12 篇文獻(xiàn)[9-20]，共1291 例患者，治療組647 例，對(duì)照組644 例，所有文獻(xiàn)治療組和對(duì)照組基線描述均具有可比性（P >0.05）。各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究中4 項(xiàng)[12-14,16]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究未描述具體的隨機(jī)方法。有2 項(xiàng)研究采用了盲法，其中1 項(xiàng)采用了單盲[18]，1 項(xiàng)研究采用三盲[13]。本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，經(jīng)Jadad 量表評(píng)分后得出，5 項(xiàng)為高質(zhì)量研究[12-14,16,18]，1 項(xiàng)研究為5 分[13]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 丁苯酞注射液對(duì)臨床療效的影響 共6 項(xiàng)研究[9,10,12,14,18,20]，484 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示異質(zhì)性較低（I2＜50%，P ＞0.1），故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（1.16，1.35），P ＜0.000 01]。見(jiàn)圖3。

圖3 丁苯酞注射液對(duì)臨床療效的影響

2.4.2 丁苯酞注射液對(duì)NIHSS 評(píng)分的影響 共8 項(xiàng)研究[9,11-14,16,18-19]，共720 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示存在異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析顯示：治療組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.76，95%CI（-3.75，-1.76），P ＜0.000 01]。見(jiàn)圖4。

圖4 丁苯酞注射液對(duì)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分的影響

2.4.3 丁苯酞注射液對(duì)BI 評(píng)分的影響 共7 項(xiàng)研究[9,12-14,16,18-19]，共602 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示存在異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta 分析顯示：治療組BI 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=10.08，95%CI（6.26，13.90），P ＜0.000 01]。見(jiàn)圖5。

圖5 丁苯酞注射液對(duì)日常生活活動(dòng)能力Barthel 指數(shù)量表評(píng)分的影響

2.4.4 丁苯酞注射液對(duì)VEGF 的影響 共3 項(xiàng)研究[15,17,18]，223 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示存在異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析顯示：治療組VEGF 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-88.18，95%CI（-140.62，-35.73），P=0.001]。見(jiàn)圖6。

圖6 丁苯酞注射液對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

2.4.5 丁苯酞注射液對(duì)TXA2 的影響 共2 項(xiàng)研究[15,17]，145 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示存在較低異質(zhì)性（I2＜50%，P ＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析顯示：治療組TXA2 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-51.2，95%CI（-56.39，-46.01），P <0.000 01]。見(jiàn)圖7。

圖7 丁苯酞注射液對(duì)血栓素A2 的影響

2.4.6 丁苯酞注射液對(duì)不良反應(yīng)的影響 共8 項(xiàng)研究[9,11-14,18-20]，816 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示無(wú)異質(zhì)性（I2＜50%，P ＞0.1），故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27，95%CI（0.78，2.07），P=0.34]。見(jiàn)圖8。

圖8 丁苯酞注射液對(duì)不良反應(yīng)的影響

2.4.7 安全性分析 共有8 篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道[9,11-14,18-20]，以輕微皮疹、惡心、頭暈困倦等為主，癥狀較輕，均以對(duì)癥處理。

3 討論

ACI 是目前我國(guó)死亡率最高的疾病，其中80%為缺血性腦卒中，當(dāng)血管受損時(shí)，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放多種血管活性物質(zhì)，受損的組織會(huì)釋放炎癥介質(zhì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮是一個(gè)多功能器官，可維持血管穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)血管生成、介導(dǎo)炎癥等。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞在腦循環(huán)可影響神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等功能[21-23]。VEGF 具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、促進(jìn)血管新生、促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)等功能[24]。丁苯酞注射液臨床主要應(yīng)用于對(duì)抗腦缺氧，減輕組織缺血程度等方面。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)再生等機(jī)制發(fā)揮作用，丁苯酞注射液可改善內(nèi)皮功能，降低炎癥因子及氧自由基水平[25-29]。

本研究局限性：①納入的文獻(xiàn)中僅有8 項(xiàng)研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道，其余文獻(xiàn)缺乏對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)道，安全性有待進(jìn)一步的考量。②納入的文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)較為局限。未來(lái)研究應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展高質(zhì)量、多中心、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)明確具體的隨機(jī)分組方法，嚴(yán)格落實(shí)好盲法、分配隱藏。未來(lái)不僅要不斷更新丁苯酞注射液對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，更要全方面多角度地分析其對(duì)血管內(nèi)皮功能、血管新生等的影響。未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)多關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，為臨床用藥提供更多的安全性指導(dǎo)。綜上所述，丁苯酞注射液能明顯改善急性腦梗死患者的血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)并改善血管新生，從而延緩疾病的惡化，減少卒中并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。