王虹云 涂思潔 王小琴 鄒新蓉

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院腎病科，湖北武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院腎病研究所，湖北武漢 430074

雷公藤（Tripterygium wilfordii）為衛(wèi)矛科雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，屬“從腎論治”藥物，味苦、辛，性涼，有大毒，歸肝、腎經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效[1]。雷公藤多苷（Tripterygium wilfordii multiglucoside，TWM）是從中藥雷公藤根部提取的總苷，含多種二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜類及苷類成分，其免疫調(diào)節(jié)及抑制、抗炎、抗癌等作用被廣泛應(yīng)用于臨床治療多種腎臟疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚病等自身免疫性和炎癥性疾病，素有“中草藥激素”之稱[2]。

近年來有關(guān)TWM 的研究結(jié)果頗豐，但其研究進(jìn)展多見于文獻(xiàn)綜述而鮮見于知識結(jié)構(gòu)全景的直接展示。CiteSpace 和Vosviewer 軟件是一種應(yīng)用于科學(xué)文獻(xiàn)識別并展示科學(xué)發(fā)展新趨勢和新動態(tài)的軟件[3-4]，它通過繪制可視化知識圖譜來探測學(xué)科演化潛在的動力機(jī)制及學(xué)科發(fā)展前沿，并以動態(tài)圖譜的方式展現(xiàn)研究領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)關(guān)系，已被廣泛用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[5]。本研究主要借助CiteSpace 和Vosviewer 軟件構(gòu)建TWM 相關(guān)研究的科學(xué)知識圖譜，力求通過挖掘已發(fā)表文獻(xiàn)信息，探究TWM 的研究脈絡(luò)和熱點前沿，以期推動相關(guān)研究深入且高效地開展。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫。以“雷公藤多苷”為關(guān)鍵詞進(jìn)行主題檢索，檢索時間限定為2000 年1 月—2020 年8 月，語種限定為中文，檢索期刊論文及學(xué)位論文。首先，將檢索得到的題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 中，并利用軟件進(jìn)行去重處理。然后，對初篩結(jié)果進(jìn)行人工篩查，剔除與TWM 無直接關(guān)聯(lián)的研究。

1.2 分析工具

文獻(xiàn)計量學(xué)分析主要基于CiteSpace 5.6.R5 和Vosviewer 1.6.15 軟件進(jìn)行。首先，利用GraphPad 8.0軟件進(jìn)行年度發(fā)文量趨勢分析；其次，將整理后的題錄導(dǎo)入CiteSpace 中進(jìn)行機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析。軟件參數(shù)設(shè)置如下：Time Slicing：2000～2020 年；Years Per Slice：1 年；依次選擇機(jī)構(gòu)節(jié)點和關(guān)鍵詞節(jié)點；閾值（Top N）：50；網(wǎng)絡(luò)剪切方式（Pruning）：Pathfinder。最后，利用Vosviewer 構(gòu)建核心作者合作網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。主要參數(shù)設(shè)置如下：依次選擇作者合作分析和關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析；計數(shù)方式（Counting method）：Fractional counting。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文趨勢分析

基于前述的檢索方案，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1782 篇，剔除67 篇重復(fù)文獻(xiàn)，最終得到1715 篇符合條件的文獻(xiàn)。其中，期刊論文共計1554 篇，學(xué)位論文共計161 篇。截止檢索當(dāng)日，發(fā)現(xiàn)發(fā)表于2020 年的文獻(xiàn)52 篇。由于2020 年數(shù)據(jù)尚不完全，因此主要分析之前20 年的文獻(xiàn)發(fā)文趨勢。見圖1。

圖1 發(fā)文量年度趨勢

2.2 期刊統(tǒng)計

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的學(xué)術(shù)期刊包括386種，其中刊文量為1、2、3 篇的期刊數(shù)目分別為162種（41.97%）、68種（17.62%）和32種（8.29%），總占比較高。此外，刊文量≥10 篇的期刊共計40種，共刊文681 篇，占所有發(fā)表期刊論文的43.82%?？牧壳?0 位的期刊列于表1。

表1 刊文量前10 的學(xué)術(shù)期刊及其復(fù)合影響因子

2.3 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

參與TWM 研究的機(jī)構(gòu)共計1846 所。發(fā)文量最多的13 所機(jī)構(gòu)列于表2。其中，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所以15 篇的文獻(xiàn)產(chǎn)出居于首位。利用CiteSpace構(gòu)建機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)（圖2），網(wǎng)絡(luò)中共包含105個節(jié)點，50 條邊，網(wǎng)絡(luò)密度=0.0092。

圖2 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

表2 TWM 相關(guān)研究≥8 篇的研究機(jī)構(gòu)

2.4 作者合作網(wǎng)絡(luò)

參與研究TWM 的學(xué)者共計4047 位。發(fā)文量最高的3 位作者為丁櫻、孫偉和劉健，其發(fā)文量分別達(dá)到20、19 和18 篇。根據(jù)普萊斯提出的平方根定律，核心作者約貢獻(xiàn)一半涉及TWM 的學(xué)術(shù)論文。核心作者數(shù)量N 的計算方法如下：

其中max 指代最高產(chǎn)作者的發(fā)文量。本研究中，最高產(chǎn)作者丁櫻發(fā)表了20 篇文獻(xiàn)，即max 為20。N==3.35≈4。因此，將發(fā)文量不少于4 篇的作者定為核心作者，符合條件的作者共有159 人，累積發(fā)表數(shù)為916 篇，約為總發(fā)文量的一半。

設(shè)置作者最小閾值為4，借助Vosviewer 構(gòu)建核心作者合作網(wǎng)絡(luò)（圖3）。聚類分析顯示，159 名作者共被分為41個簇，在網(wǎng)絡(luò)中以不同的顏色標(biāo)記。從網(wǎng)絡(luò)中可以發(fā)現(xiàn)，整體的合作關(guān)系不甚緊密，以團(tuán)隊內(nèi)部合作為主，存在諸多孤立的小團(tuán)體。在41個簇中，林娜團(tuán)隊包含的作者數(shù)量最多，達(dá)到21 人。其余包含作者較多的團(tuán)隊有丁櫻團(tuán)隊（11 人）、黃穎團(tuán)隊（11 人）、呂愛平團(tuán)隊（10 人）、鐘繼紅團(tuán)隊（8 人）、李振彬（6 人）和劉國玲團(tuán)隊（6 人）。林娜團(tuán)隊、黃穎團(tuán)隊和呂愛平團(tuán)隊之間存在一定的合作關(guān)系。另外，有13、7、5個簇分別僅包含1、2、3 名作者，這些小團(tuán)體在跨團(tuán)隊合作方面存在明顯劣勢，由此可見，進(jìn)一步加強跨團(tuán)隊合作交流還有發(fā)展空間。

圖3 核心作者合作網(wǎng)絡(luò)

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

借助CiteSpace 進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)及突現(xiàn)詞分析（圖4～5）。網(wǎng)絡(luò)中每一個節(jié)點代表一個關(guān)鍵詞，節(jié)點間的連線代表兩者存在共現(xiàn)關(guān)系。網(wǎng)絡(luò)最終納入310個節(jié)點，426 條邊，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0089。聚類網(wǎng)絡(luò)共產(chǎn)生15個聚類標(biāo)簽，其Modularity Q 值=0.8227，Mean Silhouette 值=0.8256，提示本次網(wǎng)絡(luò)聚類效果較佳。突現(xiàn)詞分析中，在剔除“雷公藤多苷”后，共發(fā)現(xiàn)21個突現(xiàn)詞。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（基于CiteSpace）

此外，設(shè)置關(guān)鍵詞最小共現(xiàn)閾值為5，借助Vosviewer進(jìn)一步構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（見圖6）。網(wǎng)絡(luò)共納入219個節(jié)點，2036 條邊，總連接強度為2119.5。參照軟件聚類結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵詞主要可分為以下5個主題：腎臟相關(guān)疾?。?1）、風(fēng)濕免疫相關(guān)疾?。?2）、免疫相關(guān)性皮膚?。?3）、藥理作用（#4）和藥物不良反應(yīng)（#5）。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（基于Vosviewer）

3 討論

通過分析文獻(xiàn)發(fā)文趨勢，發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域研究趨勢可大致分為以下3個階段：從2000—2004 年為該領(lǐng)域研究的第一階段，該階段的年度出版物數(shù)量波動在3～13 篇之間，無顯著的增長趨勢，處于研究的初期階段；第2 階段為2004—2010 年，該階段每年的文獻(xiàn)數(shù)量逐年緩慢增長；第3 階段為2010—2019 年，該階段文獻(xiàn)數(shù)量增長速度加快，稱之為快速發(fā)展期，其相關(guān)研究的文獻(xiàn)數(shù)量逐年增加且增速變快，一定程度上提示TWM 逐漸成為研究者關(guān)注的熱點問題。在期刊統(tǒng)計中，本研究發(fā)現(xiàn)刊登期刊主要以藥學(xué)、中藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、中醫(yī)學(xué)和中西醫(yī)結(jié)合方向為主，而中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志以72 篇的刊文量居于榜首。由此可以推測，TWM 在腎臟疾病的應(yīng)用和研究具有廣泛前景。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究機(jī)構(gòu)分布較為松散，機(jī)構(gòu)間聯(lián)系較少，未形成緊密的機(jī)構(gòu)合作交流。少數(shù)的合作也主要以院校與其附屬醫(yī)院的合作為主，如南京中醫(yī)藥大學(xué)與江蘇省中醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)與湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等，極少見跨省域的機(jī)構(gòu)合作。因此，未來相關(guān)研究人員和機(jī)構(gòu)基于學(xué)科的交流與合作，可以發(fā)揮各自優(yōu)勢，多開設(shè)跨省域、跨機(jī)構(gòu)的合作研究項目，以促進(jìn)TWM 相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展。關(guān)鍵詞是作者對研究內(nèi)容的高度概括，因而對關(guān)鍵詞進(jìn)行分析可以快速了解TWM 的研究趨勢與熱點。近年來，得益于循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，有關(guān)TWM 臨床安全性和有效性的系統(tǒng)評價及meta 分析逐漸增多，一定程度上為TWM 的臨床應(yīng)用提供了可靠證據(jù)。如汪靚雯[6]利用meta 分析的手段，系統(tǒng)評價了TWM 聯(lián)合激素治療過敏性紫癜性腎炎的療效和安全性。此外，TWM 在糖尿病腎病[7-9]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10-11]、IgA 腎病[12]和特發(fā)性膜性腎病[13]等疾病的應(yīng)用證據(jù)也在近2 年集中發(fā)表。

圖5 突現(xiàn)詞分析

在納入的研究中，主要涉及到的腎臟疾病有糖尿病腎?。?11 次）、IgA 腎?。?3 次）、過敏性紫癜性腎炎（40 次）、腎病綜合征（46 次）和特發(fā)性膜性腎?。?2 次）。體外實驗證實TWM 對高糖血清誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[14]。動物實驗顯示[15]，TWM 可能通過抑制糖尿病腎病發(fā)展過程中RAGE/NF-κB 信號通路的激活來發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。臨床研究中，Chen 等[16]發(fā)現(xiàn)，TWM 可以有效降低糖尿病腎病患者的尿蛋白和血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。TWM 對IgA腎病模型大鼠的治療作用可能體現(xiàn)在調(diào)節(jié)Th17 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的免疫平衡。針對腎病綜合征，研究發(fā)現(xiàn)TWM 可能通過PI3K 途徑激活自噬從而起到對足細(xì)胞的保護(hù)作用[17]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測，研究發(fā)現(xiàn)TWM 可能通過HIF-1信號通路、TNF 信號通路、NF-κB信號通路、PI3K-Akt 信號通路、MAPK 信號通路、Toll樣受體信號通路、ErbB 信號通路等影響腎病綜合征的發(fā)生發(fā)展[18]。此外，老年原發(fā)性腎病綜合征在關(guān)鍵詞中出現(xiàn)了6 次。由于機(jī)體功能減退、基礎(chǔ)疾病多和用藥復(fù)雜等因素，老年腎病綜合征的治療方案是臨床的難點，而TWM聯(lián)合ACEI 可能是有效的治療措施[19-20]。一項前瞻性隊列研究認(rèn)為[21]，TWM 與潑尼松聯(lián)合是特發(fā)性膜性腎病一種有效安全的治療方案。此外，糖尿病腎病[7-9,22]、IgA腎病[12]、過敏性紫癜性腎炎[6]和 特 發(fā)性膜性腎病[13]中TWM 的臨床應(yīng)用均已有較可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

主要涉及的風(fēng)濕免疫疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（193 次）、強直性脊柱炎（13 次）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（9 次）。此外，作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動物模型[23]，佐劑性關(guān)節(jié)炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎動物模型出現(xiàn)頻次分別達(dá)到了33 和19 次。meta 分析顯示，TWM 臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有較好的療效[10-11]和安全性[24]。體外及體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中血清和滑膜組織中的二肽基肽酶Ⅰ可能是其發(fā)揮療效的機(jī)制之一[25]。

主要涉及的皮膚病有銀屑?。?7 次）和慢性蕁麻疹（16 次）。早期的meta 分析認(rèn)為TWM 可用于尋常型銀屑病的治療[26]，其機(jī)制可能是通過抑制STAT3 磷酸化來抑制Th17 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[27]。但是，基于高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗的meta 分析尚需更新。目前研究顯示，TWM 的藥理作用主要集中在抗炎、腎臟保護(hù)、抗腫瘤和免疫抑制等作用，其毒理作用主要集中在肝毒性、腎毒性和生殖毒性等方面[28]。近年來，TWM 在臨床使用越來越廣泛，但其臨床多種不良反應(yīng)不容忽視，安全用藥問題需要臨床實踐者重視。

綜上，本研究通過構(gòu)建合作網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，較系統(tǒng)且直觀地展示了國內(nèi)TWM 的研究現(xiàn)狀。TWM 逐漸成為學(xué)者關(guān)注的熱點方向，投身于相關(guān)研究的學(xué)者也日益增多，但是跨機(jī)構(gòu)和跨團(tuán)隊的合作交流仍然是今后努力的方向。本研究發(fā)現(xiàn)TWM 的應(yīng)用領(lǐng)域主要分布在腎臟疾病、風(fēng)濕免疫疾病、免疫相關(guān)性皮膚病以及其藥理作用與不良反應(yīng)。分析結(jié)果可為今后相關(guān)的研究人員在選題立項時提供參考和依據(jù)。當(dāng)然，本研究尚存在一些不足之處。由于客觀條件的限制，本研究僅分析了CNKI 數(shù)據(jù)庫中TWM 相關(guān)研究，未能納入英文數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可能未能全面展示TWM 的研究現(xiàn)況和進(jìn)展。未來需進(jìn)一步完善研究方案，力求更全面、更深入地探析TWM 的研究進(jìn)展。