谷文龍 李 昶 黃玉宇 彭曉輝 王衍慧 王紅武 何 婷

華南理工大學附屬第二醫(yī)院//廣州市第一人醫(yī)院 廣東廣州 510180

血尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。血尿酸可以引起痛風，這是100多年前即被醫(yī)學家注意到的現(xiàn)象。但是，除了引起痛風的論點比較明確外，SUA引起的其他疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病[1]、腎臟功能損傷方面的認識想當復雜[2]。在降尿酸藥物出現(xiàn)之前，終末期腎病和痛風常同時出現(xiàn)，因此痛風被認為是CKD的主要原因之一。有研究者發(fā)現(xiàn)尿酸性結(jié)晶沉積在腎小管和間質(zhì)，特別是腎外髓質(zhì)的結(jié)晶，這進一步證實是血尿酸可以引起腎功能損傷，腎病學家逐漸認可痛風性腎病這個概念。但是質(zhì)疑隨之而來，因為并非腎臟部分位置有尿酸結(jié)晶沉積即有腎病，而且局部的腎臟尿酸結(jié)晶沉積并不能解釋彌漫的腎臟損傷。此外，痛風患者經(jīng)常合并有高血壓和血管性疾病，有學者認為腎功能損傷并非痛風本身引起，而是高尿酸引起的血管性疾病引起的結(jié)果?？傊P于SUA和CKD關系的認識相當復雜，可謂跌宕起伏，時間跨度長達一個世紀[3]。

SUA本身主要通過腎臟排泄，消化道也可少量排出。雖然在腎功能下降時經(jīng)過消化道排泄的尿酸會代償性上升，但是SUA仍然會明顯升高。那么問題出現(xiàn)了: 是血尿酸引起的腎功能損傷? 還是腎功能損傷引起的血尿酸的代償性增加? 二者孰因孰果，一時間很難判斷。而在臨床上，高尿酸血癥(Hyperuricemia)和腎功能損傷經(jīng)常同時出現(xiàn)，那么從治療的角度上講，降尿酸是否可以減少CKD的發(fā)生或者腎功能的惡化？在目前緩解CKD腎功能惡化和預防急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)發(fā)生仍無特別有效的治療措施情況下，SUA和CKD的關系再次引起學者們的關注：高尿酸血癥是否可以作為改改善腎功能惡化、減少終末期腎病發(fā)生的一個靶點？近年來，大量流行病學、隨機對照研究和動物實驗研究的發(fā)表，高尿酸血癥在腎臟病的發(fā)生和進展過程中似乎起到了作用，但是不同的研究結(jié)果依然參差不齊，爭議巨大[4]。

近期有研究表明，血清尿酸水平的升高和降低(分別為高尿酸血癥和低尿酸血癥)均與慢性腎臟病有關[5]。同時有研究支持高尿酸血癥和CKD相關，不管是在高血壓(Hypertension，HP)人群，還是在血壓正常的人群。動物實驗也證明提高大鼠血尿酸水平可誘發(fā)腎小球高血壓和腎小球疾病，表現(xiàn)為小動脈硬化、腎小球損傷和小管間質(zhì)纖維化。這些結(jié)果似乎提示血尿酸作為一個可矯正的因素，或有可能成為改善腎功能的一個靶點。

隨著中國老齡化趨勢的愈發(fā)明顯，尤其老年患者共病及合并癥較多，CKD和高尿酸血癥的發(fā)生率也較高，因此降尿酸的處理應該得到重視。本文擬對我院老年病科的超高齡老年人進行分析，查看CKD不同分期和血尿酸的關系，為CKD患者合并高尿酸患者的治療提供理論支持和借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

橫斷面收集分析本院老年病科住院患者的病史、診斷、生化指標、腎功能指標、痛風病史及服用藥物歷史、血尿酸水平。根據(jù)eGFR將為CKD1-5期。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：近期在我院治療的老年患者，病史及檢驗指標完整，具有血尿酸，血肌酐、eGFR指標和CKD等病史資料；空腹血糖、血脂、身高、體重等資料齊全；近期無急性病史(如感染、心梗、腹瀉、心肌梗塞、腫瘤化療期間等)及慢性疾病基礎上的病情加重；初中以上文化水平。

排除標準：病史資料不全，無血肌酐、eGFR，或者無血尿酸，不愿本人臨床數(shù)據(jù)用于臨床研究。

1.3 CKD的定義及分期和高尿酸血癥

CKD定義：各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構和功能障礙(腎臟損害病史大于3個月)，包括病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因eGFR下降(<60ml/ min·1.73m2)超過3個月。eGFR的計算公式使用血肌酐為基礎的慢性腎臟疾病流行病學協(xié) 作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)的CKD-EPI方程[6]。

CKD分期：

CKD1期：eGFR：≥90 ml/min/ 1.73 m2；

CKD2期：eGFR：60～89 ml/min/ 1.73 m2；

CKD3期：eGFR：30～59 ml/min/ 1.73 m2；

CKD4期：eGFR：15～29 ml/min/ 1.73 m2；

CKD5期：eGFR：<15 ml/min/ 1.73 m2。

高尿酸血癥：高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L，即稱為高尿酸血癥。

1.4 研究方法

人口學及臨床資料包括年齡、性別。病史包括患者基礎疾病情況: 心血管事件 (心肌梗塞、心絞痛、心衰、中風)、高尿酸血癥、痛風、骨質(zhì)疏松、周圍血管病、糖尿病、高血壓和高脂血癥均從病歷中提取。

生化指標包括白細胞、血紅蛋白、血小板、空腹血糖、血肌酐、總蛋白、白蛋白、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等均以患者最近一次抽血結(jié)果為準。所有結(jié)果均來自于早上空腹采血結(jié)果。

人體測量學包括收縮壓、舒張壓、身高和體重。血壓由經(jīng)驗豐富的護士用電子血壓計測量(所有電子血壓計都已經(jīng)和傳統(tǒng)水銀血壓計進行對比，結(jié)果均能正常反應患者血壓情況)。

1.5 統(tǒng)計學處理

本研究中我們對比CKD 5個分期各個血尿酸的差別。首先以 Kolmogorov-Smirnov實驗來判斷數(shù)據(jù)的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量，以平均數(shù)±標準差表示，使用T檢驗來進行兩組對比，對于非正態(tài)數(shù)據(jù)，以中位數(shù)(四分位數(shù)) 進行統(tǒng)計描述，并使用秩和檢驗 (mann-whitney test) 來進行檢驗。符合正態(tài)分布的多組分析，使用單因素ANOVA分析進行比較。分類變量以頻率或百分比進行統(tǒng)計描述，使用卡方檢驗(2test) 進行兩組對比。當雙邊P<0. 05，視為有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計均使用 SPSS 23(statistical product and service solutions) 來進行分析。

2 結(jié)果

2.2 表2將研究對象按照eGFR的大小分為CKD分期1-5期，探索各CKD分期血尿酸的分布情況。CKD1-5期的患者的例數(shù)和比例分別為：88例(33.6%)，102例(38.9%)、59例(22.5%)、6例(2.3%)、7例(2.7%)。CKD1-5期的血尿酸水平分別為： 259±93 μmol/L，314±84 μmol/L、446±162 μmol/L、369±114 μmol/L、408±191 μmol/L。

表1 人群基本資料 (%)

表2 CKD各期的人數(shù)及百分比和血尿酸的水平 (μmol/L)

2.3 表3將研究對象按照eGFR的大小分為CKD分期1-5期。組間對比有統(tǒng)計學差異的配對，CKD1期和CKD2期，CKD1期和CKD3期，CKD2期和CKD3期之間均有統(tǒng)計學差異，提示腎功能和血尿酸相關。

表3 CKD各期之間血尿酸水平的對比

2.4 圖1(下圖左側(cè))將研究對象按照eGFR的大小分為CKD分期1-5期，探索各CKD分期血尿酸的分布情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD3期的血尿酸值高于CKD2期和CKD1期，CKD2期大于CKD1期，提示血尿酸并非隨著腎功能的下降線性上升，而是在CKD3期時達到高峰，在CKD4期和CKD5期下降，但是CKD3和4、5期對比并無統(tǒng)計學意義，因此只能得出血尿酸和CKD非線性相關的結(jié)論。其他各組對比未見統(tǒng)計學意義。

2.5 圖2(上圖右側(cè))CKD風險的重要指標ACR與血尿酸成相反的關系。臨床上按照ACR的值分為①<30 mg/g，②介于30～300 mg/g之間，③>300 mg/g分為正?；虻惋L險、中風險、高風險。ACR和血尿酸的關系呈相反的趨勢，如上有圖，但是隨后升高，組間對比提示僅有②組和①組有統(tǒng)計學差異，其余對比無統(tǒng)計學差異，因此可以得出ACR和血尿酸呈逆向的非線性相關。

圖1 CKD分期血尿酸的分布情況

圖2 ACR與血尿酸的關系

3 討論

血清尿酸水平升高與慢性腎臟疾病的關系尚未存在爭議，降尿酸治療是否能減輕有進展風險的慢性腎病患者腎小球濾過率(eGFR)的下降也尚無定論。因此，本研究對中國南方超高齡患者中CKD患者進行了細化分期，對比各期血尿酸的情況及各分組之間的對比。我們發(fā)現(xiàn)隨著CKD1-5期的進程，血尿酸先是在CKD1-3期逐漸上升，但是在CKD3-5期趨勢上逐漸下降，但是CKD3和4、5期無統(tǒng)計學差異，因此血尿酸和CKD是非線性相關。造成這種現(xiàn)象的原因的具體原因尚不清楚，可能是CKD4期和5期患者限制飲食、生活方式改變等有關。但是另一個腎臟eGFR風險指標ACR：①小于30 mg/g，②介于30～300 mg/g之間，③大于300 mg/g分為正?；虻惋L險、中風險、高風險，卻和血尿酸呈反向相關，①組合②組有統(tǒng)計學差異，②和③組無統(tǒng)計學差異。這可能是因為蛋白尿陽性患者有服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACE-I)或者血管緊張素受體2拮抗劑(Angiotensin-receptor blocker，ARB)來降低。有觀點認為血尿酸升高主要是腎臟功能減退引起。因為尿酸主要經(jīng)過腎臟排泄。雖然在腎功能損傷時，經(jīng)過腎臟和腸道排泄的尿酸均代償性增高，但是血尿酸仍會升高。據(jù)此推論，隨著腎功能越來越差，血尿酸應該是越來越高的。但是本研究卻發(fā)結(jié)果卻并非如此，血尿酸在CKD期達到最高后開始減低。這不支持血尿酸只是腎功能下降時代償性升高的論點。。證明二者的關系不僅需要設計良好的大樣本量的、隨機的、對照研究和長期隨訪的隊列研究，而且需從生理機制方面著眼，設計精巧的分子和動物實驗模型才能闡明其機制、證實其關系。我們的結(jié)果和部分文獻是一致的。

支持CKD和血尿酸相關或者可能存在因果關系的文獻在近五年來越來越多。一項納入5090名CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸升高和CKD患者的腎功能衰竭及全因死亡率相關，但是迫切需要的是足夠的實驗證據(jù)來指導CKD人群中何時以及如何處理SUA的問題[7]。韓國一項長期的研究發(fā)現(xiàn)：在5577名參與者中，9.4%的男性和11.0%的女性發(fā)展為CKD。在男性中，SUA水平最高的五分位數(shù)組CKD的危險比(HR)高于第三個五分位數(shù)組(調(diào)整后的HR, 1.60和女性1.56。此外，在男性中，SUA水平最低的1/5組比第三個1/5組更常見CKD的發(fā)生(HR, 1.83)。在韓國農(nóng)村男性中，高和低SUA水平都是CKD發(fā)展的危險因素，而在女性中，只有高SUA水平是相應的危險因素[5]。另外一項共納入5507名成人(979例CKD, 4528例無CKD)的日本研究發(fā)現(xiàn)，在平均4.6年的隨訪中，他們觀察到757例CKD新發(fā)病例和193例CKD進展病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn) SUA與CKD新發(fā)顯著相關，然而，SUA與CKD的進展卻并無顯著相關性(每SD增加風險比為1.08，P<0.05)。結(jié)論是在日本普通人群中，SUA與CKD新發(fā)風險的增加顯著相關，但與CKD的進展無關[8]。還有一項研究納入2059名年齡≥40歲無CKD的日本社區(qū)居民，并對他們進行5年隨訪。他們以腎功能不全(腎小球濾過率估計<60 ml/min/1.73 m2)或蛋白尿(尿白蛋白-肌酐比值≥30 mg/g)定義CKD。根據(jù)SUA的四分位數(shù)(≤4.0、4.1～4.9、5.0～5.8和≥5.9 mg/dl)評估CKD發(fā)生的優(yōu)勢比(OR)。在隨訪期間，396名受試者出現(xiàn)CKD，其中125名出現(xiàn)腎功能障礙，312名出現(xiàn)蛋白尿。多變量調(diào)整后的CKD風險隨著SUA水平的升高而增加(OR 1.00[參考]≤4.0, OR 1.21[95%可信區(qū)間，0.84～1.74]為4.1～4.9, OR 1.47[1.01～2.17]為5.0～5.8, OR 2.10[1.37～3.23]為SUA≥5.9 mg/dl)。在日本普通人群中，較高的SUA水平是腎功能障礙和蛋白尿發(fā)展的一個重要危險因素[9]。

多數(shù)Meta分析得出相似的結(jié)論：支持降尿酸能夠減少CKD的發(fā)生或者延緩腎功能的進展，但是都強調(diào)需要進一步的研究才能證明其因果關系。一項納入12個隨機對照試驗，樣本量為832名CKD患者的Meta分析提示，降低血清尿酸治療可以延緩腎功能的進展，和對照組相比，能夠平均延緩3.88 ml/min/1.73 m2，也可以減輕血清肌酐升高的程度、減少ESRD或死亡的風險 (RR 0.39, 95% CI 0.28～0.52,P<0.01)。但是，這只能得出二者是相關的關系的結(jié)論[10]。另外一項Meta分析納入了16個研究共1211例CKD患者，結(jié)論是降尿酸方案可以減少腎衰竭事件55%和減少心血管事件66%，但是對全因死亡無影響，而且使用降尿酸的藥物能夠延緩年均eGFR的下降和蛋白尿的上升。這提示降尿酸方案似乎能夠改善腎臟病結(jié)局和減少CKD相關的心血管事件[11]。還有一項Meta分析納入了11項研究，總樣本為27 081名CKD患者發(fā)現(xiàn)，與SUA最低組的患者相比，SUA最高組患者的心血管死亡風險增加47%。同時發(fā)現(xiàn)SUA水平每增加1 mg/dL，心血管死亡風險便增加12%[12]。但是另一項Meta分析，納入12項研究共1 187例患者，發(fā)現(xiàn)降低血尿酸對延緩CKD的進展方面的證據(jù)有限，尚不能得出降尿酸可以延緩腎功能的結(jié)論，尚需要設計更好的研究來證實血尿酸和CKD的關系[13]。

如果血尿酸確是引起CKD的主要原因之一，那么對高尿酸患者進行降尿酸治療應該可以減少CKD的發(fā)生或延緩腎功能的進展。但是近期頂級臨床醫(yī)學期刊新英格蘭雜志上發(fā)表的兩篇文章得到的結(jié)果令人失望。其中一項研究將363名CKD患者(平均eGFR 31.7ml/min/ 1.73 m2; 尿白蛋白中位數(shù): 肌酐比716.9; 平均血清尿酸水平，8.2 mg /dL)隨機分配給別嘌呤醇(185名患者)或安慰劑(184名患者)被納入主要結(jié)果評估。但是，別嘌呤醇組和安慰劑組之間的eGFR變化沒有顯著性差異-3.33 mL/min/1.73 m2/年和-3.23ml/min/1.73 m2。兩組并無統(tǒng)計學差異(P=0.85)。這說明在腎功能有惡化的高風險的CKD患者中，別嘌呤醇降低尿酸的并沒有減緩eGFR的下降[14]。同樣是發(fā)表在新英格蘭的另外一篇文章，將530例1型糖尿病患者分為267名患者接受別嘌呤醇治療，263名患者接受安慰劑治療(平均年齡51.1歲，平均糖尿病病程34.6歲；平均糖化血紅蛋白水平8.2%；別嘌呤醇組的平均基線GFR為68.7 mL/min/1.73 m2，安慰劑組為67.3 mL/min/1.73 m2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，別嘌呤醇降低血清尿酸對I型糖尿病及早期至中度糖尿病腎臟病并無臨床意義[15]。除此之外，一項納入了4個人群隊列中大樣本量的研究通過孟德爾基因隨機方法的研究發(fā)現(xiàn)，SUA對eGFR水平和CKD風險都沒有因果關系影響(所有P>0.05)，而使用相同的研究方法卻顯示SUA對痛風風險有因果效應(OR估計范圍為每1 mg/dL SU增加3.41～6.0)。雖然這項研究有它的局限性，但是使用遺傳學的一系列因果推理方法的證據(jù)并不支持SU水平對eGFR水平或CKD風險的因果效應。因此降低SU水平不太可能降低CKD發(fā)展的風險[16]。

局限性：①本文是橫斷面研究，無法從時間軸觀察血尿酸對腎功能的影響；②樣本量不夠大；③樣本局限于中國南方老年超高齡患者，可能無法適用于其他種族和地區(qū)的患者。

雖然如此，我們認為本文仍有一定的臨床意義。本文的結(jié)論也是二者相關，且在CKD3期時，血尿酸的值是最高的，呈非線性相關，早期嚴格降尿酸有可能對。發(fā)表在新英格蘭雜志的兩篇隨機、對照研究得出的陰性結(jié)果為以后的研究蒙上一層陰影，但是因其樣本量并非太大，因此目前并不能完全否定血尿酸和CKD的關系。以后仍需要大量的、精心設計的研究來證實。