高倩 ,賈士杰 ,譚穎 ,范慧敏 ,關(guān)玉娟 ,譚行華
1.廣州市第八人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科,廣東廣州 510060;2.廣州市第八人民醫(yī)院肝病科,廣東廣州 510060
慢性HBV 感染目前仍是全球的重大公共衛(wèi)生問題。 隨著慢乙肝臨床治療的不斷探索,治療熱點已由單種抗病毒藥物的使用集中到核苷(酸)類似物(NAs)聯(lián)合 Peg-IFN 對優(yōu)勢患者的治療上[1]。 目前研究認(rèn)為具備HBsAg 低水平, HBeAg 陰性及HBVDNA持續(xù)抑制的優(yōu)勢患者接受NAs 序貫Peg-IFN 治療可獲得較高的臨床治愈率[2]。 文章設(shè)想可以在HBsAg<1 000 IU/mL 區(qū)間內(nèi)選擇合適的HBsAg 基線患者開始聯(lián)合抗病毒治療, 以期在48 周停藥時達(dá)到更高的臨床治愈率,從而達(dá)到縮短療程、降低治療經(jīng)濟(jì)成本的目的。 該研究收集 2017 年 6 月—2020 年 3 月在廣州市第八人民醫(yī)院門診治療的38 例患者資料, 以此為出發(fā)點而展開研究。
收集在該院就診的HBeAg 陰性的ETV 經(jīng)治患者 38 例。 其中男性 28 例, 女性 10 例, 平均年齡(39.95±6.91)歲。 根據(jù) HBsAg 定量,將患者分為 A 組HBsAg <100 IU/mL 、B 組 100 ≤HBsAg ≤500 IU/mL及 C 組 HBsAg>500 IU/mL 3 組, 其中 A 組 16 例,男性 13 例,女性 3 例,平均年齡(42.81±6.37)歲;B 組11 例,男性 7 例,女性 4 例,平均(37.00±7.00)歲;C組 11 例,男性 8 例,女性 3 例,平均年齡(42.81±6.46)歲。 3 組患者的年齡、性別對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
納入標(biāo)準(zhǔn):①服用ETV 時長>12 個月;②HBVDNA<100 IU/mL 且 HBsAg<1 000 IU/mL; ③血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)<10 ULN,TB<2 ULN。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期婦女; ②合并其他嗜肝細(xì)胞病毒性肝炎者;③失代償期肝硬化、肝癌患者;④有抑郁癥、糖尿病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等干擾素使用禁忌癥的患者。 該研究經(jīng)該院理論委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。
全部患者使用Peg-IFN-a-2a (羅氏派羅欣)或Peg-IFN-a-2b(廈門特寶)180 μg,皮下注射,1 次/周,同時繼續(xù)服用ETV 抗病毒治療,療程48 周。
觀察治療 12、24、48 周時各組患者 HBsAg 定量變化情況,比較各組間HBsAg 清除率及HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異。
采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù),計量資料以()表示,組間比較采用 t 檢驗;計數(shù)資料以[n(%)]表示,組間比較采用Fisher 精確概率法。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
3 組內(nèi)治療前后及組間各個對應(yīng)時間點比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表 1。
表 1 3 組患者基線與治療后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平對比[(),IU/mL]
表 1 3 組患者基線與治療后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平對比[(),IU/mL]
組別 基線 12 周 24 周 48 周A 組(n=16)B 組(n=11)C 組(n=11)42.33±37.05 254.02±130.46 795.66±253.37 9.76±21.79 88.29±154.33 480.70±378.14 4.34±16.85 35.12±103.91 221.62±262.91 2.28±7.87 20.92±61.10 166.25±223.79
在治療48 周時,38 例患者的HBsAg 總清除率為50.0%。 3 組患者HBsAg 清除例數(shù)采用兩兩對比,僅A、C 兩組患者在第24、48 周時對比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05), 余組間對比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。 見表 2。
表2 3 組患者48 周內(nèi)HBsAg 清除例數(shù)對比[n(%)]
C 組患者在治療24 周時有3 組患者出現(xiàn)HBsAb陽性,但在48 周時全部再次轉(zhuǎn)陰。故在進(jìn)行統(tǒng)計時僅對A、B 組患者進(jìn)行比較,結(jié)果顯示兩組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表 3。
表3 48 周內(nèi)發(fā)生HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者例數(shù)變化[n(%)]
慢乙肝的臨床治愈是指完成療程后可達(dá)到血清HBsAg 轉(zhuǎn)陰和 HBV-DNA 持續(xù)檢測不到,HBeAg 陰轉(zhuǎn),伴或不伴有HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,肝內(nèi)殘留cccDNA 可持續(xù)存在,但炎癥及組織學(xué)病理改善的狀態(tài),是目前慢乙肝各項指南推薦的理想治療目標(biāo)[6]。 HBsAg水平可反映慢乙肝患者肝臟內(nèi)cccDNA 活性及病毒感染肝細(xì)胞的清除程度[7]。 雖有多項研究顯示[8-9]NAs換用Peg-IFN 的方案較加用更能促進(jìn)HBsAg 的下降,提高臨床治愈率,但部分患者在此期間可能會發(fā)生病毒學(xué)突破, 而聯(lián)合治療的方案則可避免這種風(fēng)險。
聯(lián)合治療研究結(jié)果顯示,3 組患者的HBsAg 定量在12、24、48 周較基線均有顯著下降(P<0.001)。 由此可見, 依據(jù)≤100 IU/mL、B 組 100~500 IU/mL、C 組>500 I/mL 的HBsAg 定量分組存在差異, 經(jīng)過聯(lián)合抗病毒治療后各組HBsAg 定量均有較理想的下降。 在治療 48 周后,HBsAg 陰轉(zhuǎn)患者例數(shù) A 組多于B 組,B組多于C 組;發(fā)生HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者在48 周時 A、B 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 因此,A、B 組患者除在HBsAg 定量下降程度上有差異外,在HBsAg 清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率上均未顯示差異,C組雖HBsAg 清除率較B 組無差異, 但血清學(xué)轉(zhuǎn)換率上存在不確定性,療效尚不及B 組。
有研究認(rèn)為HBsAg 基線越低的優(yōu)勢患者聯(lián)合抗病毒療效越好[10],但由以上研究分析得出,基線HB-sAg≤100 IU/mL 與 100~500 IU/mL 的患者在 HBsAg清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率上并未顯示明顯差異,進(jìn)行恩替卡韋聯(lián)合Peg-IFN-a 抗病毒治療, 在治療48 周時即可獲得較高的HBsAg 轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。Chan 等[10]研究核苷經(jīng)治且發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者, 續(xù)貫 Peg-IFNa-2a 治療 72 周發(fā)現(xiàn) 10 例 HB-sAg<500 IU/mL 的患者有 5 例 (50%) 發(fā)生 HBsAg 清除, 其研究指出基線HBsAg<500 IU/mL 可作為預(yù)測HBsAg 陰轉(zhuǎn)的最佳指標(biāo), 與該研究觀點中38 例治療48 周的HBsAg 總清除率為50.0%一致。
綜上所述,在臨床中選擇HBsAg 基線≤500 IU/mL的患者進(jìn)行聯(lián)合抗病毒治療,可提高慢乙肝患者48周臨床治愈率,縮短療程、減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。