朱祎娜，翁曉芹，杜 強(qiáng)，馮旰珠，王文晶

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210011

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與高血壓、冠心病、腦梗死等多種心腦血管疾病關(guān)系密切，可以增加其發(fā)病風(fēng)險［1-3］。有研究認(rèn)為，這可能與OSA 患者凝血功能異常有關(guān)［4］。臨床上常使用血常規(guī)中的血小板相關(guān)指標(biāo)、凝血常規(guī)來觀察患者是否存在高凝狀態(tài)［5］。數(shù)十年以來，血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）一直被用來指導(dǎo)心臟和肝臟手術(shù)中的輸血治療，隨著技術(shù)的改進(jìn)，作為一種評價凝血功能的新技術(shù)，由于其可以監(jiān)測血小板聚集、凝血、纖維蛋白溶解等一系列動態(tài)過程得到更廣泛的應(yīng)用［6］。本研究旨在探討不同嚴(yán)重程度OSA患者凝血功能的差異，為進(jìn)一步闡明OSA與心腦血管疾病之間的關(guān)系提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

收集南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院及南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017 年1 月—2018 年4 月經(jīng)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測儀診斷為OSA 患者123 例（男105例，女18 例）。OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)為每晚7 h睡眠時間中發(fā)生30次以上低通氣及呼吸暫停，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h，以O(shè)SA為主，并根據(jù)AHI 分組，其中輕度OSA 組（5 次/h≤AHI＜15次/h）29 例、中度OSA 組（15 次/h≤AHI＜30次/h）30 例、重度OSA 組（AHI≥30 次/h）34 例。對照組選取因打鼾就診，但行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測AHI＜5次/h，未達(dá)到OSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者30 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②風(fēng)濕病和血液??；③肝腎疾病史；④慢性阻塞性肺疾病或者其他肺部疾??；⑤近3個月內(nèi)曾發(fā)生其他特殊疾病；⑥近3個月使用肝素、華法林等抗凝藥物；⑦經(jīng)過無創(chuàng)通氣治療者。本研究獲得了醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并且所有參與該項(xiàng)試驗(yàn)的患者均簽定知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

對病史仔細(xì)詢問，同時記錄患者基本狀況包括年齡、既往病史、用藥情況、煙酒史、身高、體重、頸圍、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 多導(dǎo)睡眠呼吸（polysomnography，PSG）監(jiān)測

采用睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)（德國萬曼）行PSG 監(jiān)測，連續(xù)監(jiān)測至少7 h，記錄數(shù)據(jù)包括：腦電圖、眼動、頜肌電圖、鼻氣流、鼾聲、胸腹部運(yùn)動、心電圖、體位、腿部運(yùn)動及脈氧情況，應(yīng)用系統(tǒng)配套處理軟件對以上數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并人工校正計(jì)算AHI。

1.2.3 標(biāo)本采集及測定

所有研究對象均于PSG 監(jiān)測次晨6：00—8：00，取10 mL 外周血，并立即送檢。檢測所有入選者的血常規(guī)、凝血常規(guī)和TEG。其中血常規(guī)中包括血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）、血小板壓積（platelet crit，PCT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、凝血常規(guī)中包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）。

1.2.4 TEG測定

儀器為Haemoscope TEG5000 型TEG 儀。檢測TEG 4 個指標(biāo)，凝血反應(yīng)時間（R 值）表明凝血啟動的時間，是從凝血開始到振幅達(dá)到2 mm的時間，以預(yù)測OSA 患者凝血的時間間隔；凝血形成時間（K值）是凝血塊形成速率的直接反映，是從R時間終點(diǎn)至描記幅度達(dá)到20 mm 的時間間隔；凝固角（α）亦是反映凝血塊形成速率的指標(biāo)，指從R 時間開始的時刻至振幅達(dá)到20 mm 的時刻相連得到的角度；最大振幅（MA）是描記圖中的最大振幅，反映纖維蛋白原濃度及血小板功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對服從正態(tài)或近似正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用最小顯著差法（LSD）；計(jì)數(shù)資料采用率（%）進(jìn)行描述，多組間比較采用卡方檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組之間性別、年齡、煙酒史、BMI、頸圍、腰圍的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 各組間人群基本臨床資料比較

2.1 血常規(guī)各檢測值比較

血常規(guī)中，各組PLT、PCT、MPV 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，輕度、中度和重度OSA 組PDW 顯著升高（P＜0.01，表2）。輕度、中度和重度OSA 組間PDW 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 凝血常規(guī)各檢測值比較

凝血常規(guī)中，APTT在4組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，中度和重度OSA組PT、INR均顯著降低（P＜0.01）；輕度OSA組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 TEG各檢測值比較

與對照組比較，輕度、中度和重度OSA 組TEG中的R值顯著降低（P＜0.05，P＜0.01），且中度和重度OSA組的R值低于輕度OSA組（P＜0.01），而中度和重度OSA 組的R 值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

與對照組比較，輕度、中度和重度OSA 組的K值顯著降低（P＜0.01），且重度OSA組的K值低于輕度OSA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。中度OSA組與輕度OSA組相比，K值無明顯差異（P＞0.05）。

與對照組比較，輕度、中度和重度OSA組的α顯著升高（P＜0.01），而輕度、中度和重度OSA 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與對照組比較，輕度、中度和重度OSA組的MA顯著升高（P＜0.01）；中度和重度OSA組的MA較輕度OSA組升高（P＜0.01）；重度OSA組的MA較中度OSA組升高（P＜0.01，表2）。

表2 各組間血常規(guī)、凝血常規(guī)和TEG指標(biāo)檢測值比較 （）

表2 各組間血常規(guī)、凝血常規(guī)和TEG指標(biāo)檢測值比較 （）

與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與輕度OSA組相比，#P＜0.01；與中度OSA組相比，ΔP＜0.01。

3 討論

OSA 的主要病理生理特征是間歇性低氧，增加炎癥因子的釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血小板聚集和代謝紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)和血管內(nèi)皮功能的損傷，因而被認(rèn)為是OSA 合并心腦血管疾病最重要的病理生理機(jī)制［7-8］。也有研究提示OSA 是血小板活化和動脈血栓形成的獨(dú)立危險因素［9-10］。激活的血小板形態(tài)發(fā)生改變，偽足突起，血小板聚集，進(jìn)而引發(fā)血栓性疾病。PDW 是血液分析儀對血小板分布情況進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后得到的血小板體積的變異度，表示血液中血小板大小的離散度，在血小板活化時PDW 值增高，因此PDW 值可作為判斷血小板活化的指標(biāo)之一［11-12］。本研究結(jié)果顯示PDW 在OSA 組中較對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PLT、PCT、MPV值均無顯著性差異，提示OSA導(dǎo)致高凝狀態(tài)與血小板活化相關(guān)，而非通過增加血小板數(shù)量。

有研究發(fā)現(xiàn)，OSA 患者中作為外源性凝血途徑啟動因子的活化凝血因子Ⅶa 水平較高，且提示內(nèi)源性凝血途徑的Ⅷ水平無增高，表明在OSA中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后組織因子暴露、外源性凝血途徑被激活，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)［13］。在冠心病患者中也觀察到類似現(xiàn)象［14］。PT、INR 測定是外源性凝血系統(tǒng)較理想和常用的篩選試驗(yàn)，APTT 測定則是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗(yàn)。在本研究中，中、重度OSA 組PT、INR 與對照組有顯著差異，與Hong等［4］的研究結(jié)果一致。

血液高凝狀態(tài)的病理生理學(xué)變化主要涉及凝血系統(tǒng)和纖溶及其抑制系統(tǒng)紊亂、血液黏滯度改變、血小板聚集性增高和血管內(nèi)皮損傷4個方面，故血液高凝狀態(tài)的檢查也圍繞這幾個方面進(jìn)行［15］。血常規(guī)和凝血常規(guī)中的檢測內(nèi)容具有非動態(tài)性，只是檢測離體血液和凝血連鎖反應(yīng)中的一部分或者某個節(jié)點(diǎn)，這些檢測方式對整個凝血和纖溶的全過程無法整體評估［16］。TEG 能連續(xù)觀察血液凝固的全過程，伴隨整個凝血纖溶進(jìn)程，是從血液開始凝固到凝固以及纖溶全過程的動態(tài)變化［17-18］。TEG中R值相當(dāng)于凝血過程中凝血活酶生成的時間，K 值相當(dāng)于凝血酶生成時間，K值和α角代表著血塊形成的速度，MA與血小板數(shù)量、質(zhì)量及纖維蛋白原的量有關(guān)［6，19］。在本研究中，TEG 各指標(biāo)在OSA 組與對照組比較均有顯著性差異，R 值顯示輕度和中重度之間存在顯著性差異，K 值在輕度和重度之間存在顯著差異。與PDW、PT、INR 相比，TEG 更具敏感性，并與OSA 的嚴(yán)重度相關(guān)。因此TEG 在臨床凝血檢測中更具有參考意義和研究價值。

本研究結(jié)果表明OSA患者存在凝血功能異常，隨著AHI 增高，高凝狀態(tài)更加顯著，這可能與OSA增加了心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。在凝血功能的檢測中，與血常規(guī)、凝血常規(guī)相比，TEG 的敏感性更高，并與OSA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，從血小板功能和凝血因子兩大方面反映了高凝狀態(tài)，可能臨床意義更加全面。本研究并非多中心大樣本臨床研究，尚不能提供可參考的截斷值，且未包括抗凝治療及持續(xù)氣道正壓治療對各項(xiàng)指標(biāo)的影響情況，有待行進(jìn)一步的分子機(jī)制研究用以解釋此現(xiàn)象，并為臨床治療提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。