王夢瑋，徐天蔚，王朝霞

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210011

目前在全球范圍內(nèi)，肺癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，居男性癌癥死亡率第一位，女性癌癥死亡率第二位。據(jù)WHO統(tǒng)計，2018年約有210萬肺癌新發(fā)病例和180 萬肺癌死亡病例，分別占新癌癥病例總數(shù)的11.6%和癌癥死亡總數(shù)的18.4%，5年生存率僅為10%～20%［1］。肺癌主要包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，83%）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC，13%），早期NSCLC 以手術(shù)為主要治療手段，局部晚期/晚期NSCLC及SCLC主要采用化療、放療、靶向治療等內(nèi)科治療手段［2］，但患者的生存獲益仍不理想。近年來，免疫治療成為肺癌治療的新興熱點，其中以程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）及其配體（programmed cell death receptor-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在肺癌治療中不斷取得突破性進(jìn)展，從一、二線治療到鞏固治療，免疫治療在肺癌個體化精準(zhǔn)治療中表現(xiàn)出巨大潛力。本篇綜述將介紹PD-1/PD-L1抑制劑的生物學(xué)機制，并對其在肺癌臨床研究中的進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)，旨在為肺癌免疫治療的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 PD-1/PD-L1的生物學(xué)作用

PD-1是一種由288個氨基酸組成的與細(xì)胞凋亡相關(guān)的抑制性蛋白受體［3］，其廣泛表達(dá)于活化的T細(xì)胞（包括CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cell，Treg）、B 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK 細(xì)胞）、單核細(xì)胞等細(xì)胞表面［4］，在各種生理反應(yīng)參與調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能。PD-1配體包括PD-L1和PDL2，PD-L2主要在單核細(xì)胞、DC上表達(dá)，但在穩(wěn)定狀態(tài)下表達(dá)通常較低，目前調(diào)節(jié)機制尚不明確［5］。PDL1表達(dá)更為廣泛，在多種不同的細(xì)胞類型中均有表達(dá)，包括免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞）和非免疫的健康組織細(xì)胞（上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞等），并在炎癥刺激誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)［6］。

在生理條件下，PD-1 與PD-L1 結(jié)合后，通過抑制T 細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡來調(diào)節(jié)效應(yīng)T 細(xì)胞的數(shù)量，還可抑制原始T 細(xì)胞向多功能細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，從而負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。這一調(diào)節(jié)作用在維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)，避免急慢性感染中過度免疫反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷，以及調(diào)節(jié)自身耐受（即預(yù)防自身免疫）中起重要作用。因此，PD-1/PD-L1 通路被定位為次級淋巴器官和非淋巴組織中免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑［7-9］。

2 腫瘤免疫逃逸及PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制

Dong 等［10］研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 在多種腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)，包括黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌等，并通過小鼠實驗證實小鼠腫瘤中表達(dá)的PD-L1增加了腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)了體內(nèi)腫瘤的生長。這表明PD-1/PD-L1通路是腫瘤免疫逃逸的潛在機制，腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)自身PD-L1的表達(dá)來逃避免疫監(jiān)視。惡性腫瘤細(xì)胞可通過兩種機制表達(dá)PD-L1：一是先天性免疫抵抗，即某些腫瘤中，組成型致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)直接上調(diào)所有腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)，屬于遺傳事件，與炎癥刺激無關(guān)；二是適應(yīng)性免疫抵抗，即抗腫瘤免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的炎癥信號（如干擾素γ）誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)［11-12］。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）受到腫瘤抗原的持續(xù)刺激，呈現(xiàn)PD-1 持續(xù)性高表達(dá)，并釋放炎癥信號上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)，持續(xù)激活PD-1/PDL1 通路，從而誘導(dǎo)T 細(xì)胞功能耗竭或無反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)適應(yīng)性抗性，發(fā)生免疫逃逸［13-15］。另外，Noguchi等［14］研究還發(fā)現(xiàn)，雖然腫瘤細(xì)胞上的PD-L1是促進(jìn)腫瘤逃逸的關(guān)鍵，但其表達(dá)具有干擾素γ依賴性和瞬時性，而宿主細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）是維持PD-L1表達(dá)的主要來源，延長了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。TIL中PD-1高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞中PD-L1表達(dá)上調(diào)的發(fā)現(xiàn)為阻斷該途徑以增強抗腫瘤免疫應(yīng)答提供了理論依據(jù)，PD-1/PD-L1 抑制劑應(yīng)運而生。多種臨床前癌癥模型［16-17］已證實阻斷PD-1/PD-L1通路可改善效應(yīng)T 細(xì)胞功能，重新激活抗腫瘤免疫監(jiān)視，并在多種癌癥的臨床研究中顯示出有希望的結(jié)果［18-19］。

3 PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌的臨床研究進(jìn)展

PD-1/PD-L1 抑制劑分為PD-1 抑制劑和PD-L1抑制劑，已上市的PD-1 抑制劑包括Pembrolizumab、Nivolumab，PD-L1 抑制劑包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。目前已經(jīng)開展了多項關(guān)于PD-1/PD-L1 抑制劑治療肺癌的臨床研究，部分PD-1/PD-L1 抑制劑已經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于目標(biāo)人群的一線、二線治療或鞏固治療。

3.1 晚期NSCLC治療

由于疾病早期多無明顯癥狀，多數(shù)NSCLC患者被診斷時即為晚期，約占新診斷NSCLC的40%，5年生存率約為13%。過去10年內(nèi)，晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括姑息性放化療、化療聯(lián)合靶向治療等，一定程度上提高了患者的生存率，但較重的不良反應(yīng)和不可避免的腫瘤耐藥等問題仍待進(jìn)一步解決［20-21］。近年來，免疫治療逐漸在晚期NSCLC 的治療中占據(jù)重要地位。

3.1.1 單藥治療

Pembrolizumab是針對PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。Ⅰb 期臨床研究KEYNOTE-001 首次評估了Pembrolizumab 治療晚期NSCLC 的有效性和安全性，并發(fā)現(xiàn)其在PD-L1 表達(dá)升高的患者中療效更好［22］。2019 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議上公布了該研究的5 年總生存期（overall survival，OS）和安全性結(jié)果，截至2018 年11 月5 日，該研究共招募了550 例晚期NSCLC 患者，其中初治101 例，經(jīng)治449 例，5 年OS率分別為23.2%和15.5%。有60例患者接受了≥2年的Pembrolizumab 治療，該部分患者5 年OS 率為77%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）超過85%。與既往標(biāo)準(zhǔn)方案治療的數(shù)據(jù)相比，Pembrolizumab 表現(xiàn)出顯著的OS 改善，其中初治者效果更優(yōu)。安全性分析顯示，71%出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（adverse event，AE），13%出現(xiàn)3～5級AE，17%發(fā)生過免疫介導(dǎo)的AE，總體安全性可耐受［23］。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-010在更大樣本的基礎(chǔ)上（n=1 033），對比了Pembrolizumab 和多西他賽二線治療PD-L1陽性晚期NSCLC 的療效，結(jié)果顯示各PD-L1 亞組中，Pembrolizumab 組較多西他賽組有顯著OS 獲益（10.4/12.7 個月vs.8.5 個月），PD-L1 表達(dá)≥50%者獲益更明顯，進(jìn)一步確定Pembrolizumab 療效的同時，也提示PD-L1 可作為療效預(yù)測標(biāo)志物［24］。2015 年10 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab 用于PD-L1［腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score，TPS）≥1%］NSCLC 的二線治療。在Pembrolizumab 二線治療效果獲得肯定的基礎(chǔ)上，一項Ⅲ期研究KEYNOTE-024將Pembrolizumab與化療一線治療PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC的療效進(jìn)行了對比，以無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為研究主要終點。結(jié)果顯示，與化療相比，Pembrolizumab 顯著延長患者PFS（10.3 個 月vs.6.0 個 月），ORR 為44.8%vs.27.8%，任何級別AE發(fā)生率73.4%vs.90.0%，證實在該部分人群中Pembrolizumab 具有更好的療效和安全性［25］?；诖搜芯?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥用于PD-L1 表達(dá)≥50%的晚期NSCLC 的一線治療。KEYNOTE-042 是首項以O(shè)S 為主要終點，對比Pembrolizumab 和含鉑雙藥化療一線治療PD-L1 表達(dá)≥1%且無敏感性EGFR 或ALK 突變的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 的Ⅲ期臨床研究。該研究結(jié)果顯示在3 個PD-L1 表達(dá)人群中（TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%），Pembrolizumab 組均較化療組顯著延長OS，PD-L1 表達(dá)越高獲益越顯著，18 個月緩解率為53.4%vs.30.4%。此數(shù)據(jù)支持Pembrolizumab 單藥一線治療可延伸至無EGFR或ALK突變且PD-L1表達(dá)較低的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者［26］。以上研究表明，Pembrolizumab可在晚期NSCLC的一二線治療中發(fā)揮重要效用。

Nivolumab也是一種抗PD-1的全人源化IgG4單克隆抗體。迄今，多項Ⅲ期臨床研究對Nivolumab單藥在晚期NSCLC 的一二線治療中的療效進(jìn)行了評估。CheckMate-017和CheckMate-057兩項國際臨床試驗分別評估了Nivolumab 在晚期鱗癌和晚期非鱗癌中的療效和安全性，結(jié)果顯示Nivolumab 組對比多西他賽組，鱗癌中1年OS率為42%vs.24%，緩解率20%vs.9%，3～4 級AE 7%vs.55%，非鱗癌中1 年OS 率為51%vs.39%，緩解率19%vs.12%，3～4 級AE 10%vs.54%，表明不論在晚期鱗癌還是非鱗癌中，Nivolumab單藥二線治療的療效和安全性均明顯優(yōu)于多西他賽［27-28］。2015年，Nivolumab獲批用于化療后轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療，為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者提供了一種新的治療選擇［29］。首項面向中國人群的Ⅲ期臨床試驗CheckMate-078報告了Nivolumab在化療后進(jìn)展的晚期無EGFR/ALK 突變的NSCLC患者中同樣獲益，Nivolumab 組和多西他賽組中位OS分別為12個月和9.6個月，與全球性研究結(jié)果一致［30］?；谠撗芯拷Y(jié)果，Nivolumab于2018年6月獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）的批準(zhǔn)，作為無EGFR/ALK突變的晚期NSCLC的二線治療，成為中國首個獲批的PD-1 抑制劑。而一線治療方面，Nivolumab 單藥尚未獲得滿意結(jié)果。既往CheckMate-026 研究將Nivolumab 與含鉑化療在PD-L1 陽性晚期NSCLC 中的療效進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示Nivolumab 較化療無明顯優(yōu)勢（中位PFS 4.2 個月vs.5.9 個月，中位OS 14.4 個月vs.13.2 個月，ORR 26.1%vs.33.5%），一線治療探索暫以失敗告終［31］。

Atezolizumab 是一種人源化抗PD-L1 單克隆抗體。Ⅱ期臨床研究POPLAR 及Ⅲ期臨床研究OAK都對Atezolizumab 和多西他賽二線治療晚期NSCLC的療效和安全性進(jìn)行了評估。POPLAR共納入287例含鉑化療后進(jìn)展的患者，結(jié)果顯示Atezolizumab 組OS 12.6個月，多西他賽組9.7個月，OS率與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)性［32］。OAK 共納入患者1 225 例，并在意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT）人群（n=850）中進(jìn)行了療效評估。結(jié)果表明對比多西他賽，Atezolizumab組OS得到明顯改善（13.8個月vs.9.6 個月），并且3～4 級AE 發(fā)生率更低（15%vs.43%），與Ⅱ期研究結(jié)果一致。該研究的亞組分析還表明，Atezolizumab 在低或無PD-L1 表達(dá)的患者中仍有獲益［33］?；谝陨蟽身椦芯拷Y(jié)果，2016 年10 月FDA批準(zhǔn)Atezolizumab用于NSCLC的二線治療。

Pembrolizumab、Nivolumab 和Atezolizumab 單藥在晚期NSCLC 的治療中的療效和安全性已經(jīng)得到認(rèn)可，并通過FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用到臨床一二線治療中。依據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)，PD-L1 高表達(dá)的人群接受免疫單藥治療的生存獲益可能更佳。

3.1.2 聯(lián)合治療

3.1.2.1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療

有證據(jù)表明，化療除了具有細(xì)胞毒性作用外，還可介導(dǎo)免疫反應(yīng)，包括減少免疫抑制性細(xì)胞的數(shù)量和活性，增強抗原提呈，以及增強T細(xì)胞殺傷作用等［34］，此外，還有研究證明化療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)［35］，因此，將PD-1/PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合可能具有協(xié)同抗腫瘤作用。一項隨機多隊列臨床研究KEYNOTE-021 的第二階段G 隊列結(jié)果顯示，與單獨使用卡鉑+培美曲塞化療相比，加用Pembrolizumab可顯著提高患者ORR（55%vs.29%）和延長PFS（13.0個月vs.8.9個月），表明聯(lián)合療法可能是一種有效的治療選擇［36］。在此研究基礎(chǔ)上，兩項Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407 對Pembrolizumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療晚期NSCLC的療效進(jìn)行了進(jìn)一步的評估。KEYNOTE-189 研究共納入616 例無EGFR/ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 初治患者，隨機分配予Pembrolizumab+卡鉑/順鉑+培美曲塞或安慰劑+卡鉑/順鉑+培美曲塞，隨后Pembrolizumab 或安慰劑維持治療。中期隨訪結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合治療組較安慰劑組顯著改善PFS（8.8 個月vs.4.9 個月），OS（69.2%vs.49.4%），且安 全性 可控（3～4 級AE：67.2%vs.65.8%）。該研究還在對PD-L1表達(dá)與療效是否關(guān)聯(lián)的探索中發(fā)現(xiàn)，無論患者PD-L1表達(dá)如何，Pembrolizumab聯(lián)合化療均有獲益［37］。2019年更新的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療組有持續(xù)顯著的生存獲益（45.5%vs.29.9%），進(jìn)入二線治療的PFS（PFS2）仍有明顯改善（38.4%vs.13.8%），證實該治療方案可在很大程度上改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的結(jié)局［38］。根據(jù)該研究結(jié)果，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和癌癥免疫治療學(xué)會（Society for Immunotheapy of Carcer，SITC）指南推薦Pembrolizumab 聯(lián)合含鉑化療作為無EGFR/ALK 突變的非鱗狀NSCLC 的首選一線治療。隨機、雙盲、Ⅲ期研究KEYNOTE-407 對比了Pembrolizumab+卡鉑+紫杉醇/納米紫杉醇和安慰劑+卡鉑+紫杉醇/納米紫杉醇在轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合方案在鱗癌中亦有顯著優(yōu)勢，且與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)［39］。

此外，兩項Ⅲ期臨床研究IMpower130和IMpower131分別評估了Atezolizumab用于一線治療無EGFR/ALK突變晚期非鱗狀NSCLC和晚期鱗狀NSCLC的療效。入組人群被隨機分配接受Atezolizumab+卡鉑+納米紫杉醇或卡鉑+納米紫杉醇，中位隨訪結(jié)果顯示，在晚期非鱗狀NSCLC中，Atezolizumab 聯(lián)合含鉑化療相比單純化療有明顯的PFS（7.0 個月vs.5.5個月）和OS（18.6個月vs.13.9個月）改善，該數(shù)據(jù)支持Atezolizumab 聯(lián)合含鉑化療作為晚期非鱗狀NSCLC 的一線治療［40］。而在晚期鱗狀NSCLC 中僅PFS（6.3 個月vs.5.6 個月）獲益，其中PD-L1 高表達(dá)亞組獲益更明顯。雖然總體OS無統(tǒng)計學(xué)差異，但亞組分析顯示PD-L1高表達(dá)人群可能OS獲益（23.6個月vs.14.1個月）［41］。

綜上，Pembrolizumab聯(lián)合化療在晚期NSCLC的一線治療中表現(xiàn)出顯著的生存獲益，且不受PD-L1表達(dá)水平的限制，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。Atezolizumab聯(lián)合化療在晚期非鱗狀NSCLC及PD-L1高表達(dá)的鱗狀NSCLC中具有較好的療效。

3.1.2.2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑雙免疫治療

PD-1/PD-L1抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑是目前應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點抑制劑，二者通過不同的機制作用于免疫調(diào)節(jié)的不同階段，聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)［42］，并在關(guān)于黑色素瘤的臨床研究中得到了驗證［43］。CheckMate-227 是一項關(guān)于雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Nivolumab+Ipilimumab（CTLA-4 抑制劑）一線治療晚期無EGFR/ALK 突變的NSCLC患者的療效及安全性，并探究了腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）的生物標(biāo)志物效用。結(jié)果顯示與化療相比，在高TMB（≥10 mut/Mb）的患者中，無論PD-L1 表達(dá)水平如何，Nivolumab+Ipilimumab可顯著延長PFS（中位PFS 7.2個月vs.5.4個月）；在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，可延長OS（中位OS 23.0 個月vs.16.4 個月），總體安全性可控［44］。另一項Ⅲb 期臨床研究CheckMate-817 的初步結(jié)果顯示，固定劑量Nivolumab+小劑量Ipilimumab 一線治療晚期NSCLC 的安全性與CheckMate-227 一致，總體患者中位PFS為5.8個月，1年持續(xù)緩解率69%，隊列A1 中TMB≥10 mut/Mb 和PD-L1≥50%的患者獲益更顯著［45-46］。上述研究肯定了Nivolumab+Ipilimumab 在晚期NSCLC 一線治療中的作用，并提示TMB可用于療效預(yù)測，具備作為生物標(biāo)志物的潛力。

Durvalumab 是一種選擇性、高親和力的抗PDL1人源化IgG1單克隆抗體。一項隨機、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究MYSTIC，比較了一線使用Durvalumab 聯(lián)合或不聯(lián)合Tremelimumab（CTLA-4 抑制劑）與鉑類雙藥化療治療晚期NSCLC 患者的療效和安全性。研究結(jié)果顯示Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab一線治療對比雙藥化療無療效優(yōu)勢［47］，但2019年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）公布的臨床報告結(jié)局表明，在主要分析人群中（PDL1≥25%），該雙免疫聯(lián)合方案可持續(xù)減少患者的癥狀負(fù)擔(dān)，較化療患者在多種癥狀、功能維度以及整體健康/生命質(zhì)量均具有明顯改善［48］。

3.1.2.3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管靶向治療

貝伐單抗作為抗血管生成的靶向藥物，通過與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合發(fā)揮抑制血管生成及提高抗腫瘤免疫反應(yīng)等作用［49］，貝伐單抗聯(lián)合化療已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非鱗狀NSCLC 的一線治療［50-51］，近來有研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可增強免疫檢查點抑制劑的療效［49，52］。一項開放標(biāo)簽的隨機Ⅲ期研究IMpower150 評估了Atezolizumab+貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇四藥聯(lián)合一線治療未經(jīng)過化療的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的臨床療效。結(jié)果顯示，在不同亞組患者中，包括伴有肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK 突變陽性的患者，與貝伐單抗聯(lián)合化療相比，在貝伐單抗聯(lián)合化療中加入Atezolizumab 均可觀察到顯著而持久的臨床獲益，且安全性可控［53-54］。該研究結(jié)果表明，Atezolizumab+貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇將成為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC，尤其是肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK 陽性患者的一種重要的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3.1.2.4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療

目前，TKI 靶向治療已被證明可顯著改善存在EGFR/ALK 驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC 患者的臨床結(jié)局，ORR及PFS均較化療顯著提高，且耐受性良好，成為該部分患者新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［55-56］。但是，多數(shù)使用EGFR-TKI 治療的患者會不可避免地產(chǎn)生耐藥，其后續(xù)治療的選擇以及耐藥性問題亟待進(jìn)一步解決。多項臨床前研究顯示，PD-1/PD-L1在EGFR突變細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)［57-59］，其中一項回顧性研究［59］報道了在EGFR-TKI 治療的NSCLC 患者中，PD-L1陽性患者的反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時間及OS均高于PD-L1 陰性患者，這表明對于具有EGFR 突變的EGFR-TKI 耐藥NSCLC 患者，抗PD-1/PD-L1 免疫治療可能是一種可選擇的療法，并為PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療提供了依據(jù)。

然而，一項涉及5 項大型臨床試驗（KEYNOTE-010、CheckMate-017、CheckMate-057、POPLAR 和OAK）的Meta分析結(jié)果顯示，在經(jīng)治的（包括EGFRTKI 治療或化療）EGFR 突變NSCLC 患者中，與多西他賽相比，二線使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療未觀察到OS 獲益（HR=1.11，95%CI：0.80～1.53，P=0.54）［60］。免疫單藥治療在EGFR 突變患者中作用減弱的潛在生物學(xué)機制仍待闡明。

近年來，幾項早期臨床研究對PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療的臨床療效和安全性進(jìn)行了初步評估。一項Ⅰ期臨床研究［61］評估了Nivolumab 聯(lián)合厄洛替尼在晚期EGFR 突變NSCLC 患者中的療效和安全性，研究共納入20例經(jīng)TKI治療進(jìn)展的患者和1 例TKI 初治患者。結(jié)果顯示總體ORR 為19%，反應(yīng)持續(xù)時間延長至60 個月以上。24%的患者發(fā)生3 級AE。在一項使用Atezolizumab聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC TKI初治患者的Ⅰb期臨床研究中，ORR為75%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為9.7個月，其中39%的患者出現(xiàn)3～4級AE，但無間質(zhì)性肺炎的報道［62］。另一項Ⅰ期臨床研究對兩種Durvalumab+吉非替尼聯(lián)合治療方案在EGFR 突變NSCLC TKI 初治患者中的療效進(jìn)行了評估［63］。其中，10 例患者接受了Durvalumab+吉非替尼聯(lián)合治療，另外10例患者接受了4周的吉非替尼單藥治療，隨后聯(lián)合使用Durvalumab+吉非替尼治療。研究結(jié)果顯示，第1 組和第2 組患者的ORR 分別為77.8%和80.0%，在第2組患者中，有4例患者因3～4級AE 終 止治療。Ⅰb 期TATTON 研究［64］評 估 了Durvalumab聯(lián)合奧西替尼在EGFR突變NSCLC患者中的安全性。研究共納入34 例患者，分為EGFRTKI經(jīng)治組（n=23，A組）和EGFR-TKI初治組（n=11，B組）。結(jié)果顯示，38%（13/34）的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺?。ˋ 組26%，B 組64%），其中15%（5/34）為3～4 級間質(zhì)性肺病，59%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而終止治療。由于間質(zhì)性肺病發(fā)病率顯著增加，針對聯(lián)合使用Durvalumab 和奧西替尼治療NSCLC 的臨床試驗已經(jīng)停止。盡管免疫治療聯(lián)合靶向治療在NSCLC中顯示出了一定的療效，但鑒于明顯增加的毒性反應(yīng)，尚不建議將PD-1/PD-L1抑制劑與EGFRTKI 聯(lián)合使用。目前，相關(guān)的臨床研究仍處于早期階段，需要進(jìn)一步的研究來探索這種聯(lián)合療法的最佳給藥劑量、給藥順序及藥物組合方式，以解決安全性問題和提高療效。

3.2 局部晚期NSCLC治療

局部晚期NSCLC指不可切除的Ⅲ期NSCLC，可能表現(xiàn)為不同的原發(fā)灶和淋巴結(jié)狀態(tài)（單灶或多灶，淋巴結(jié)是否受累等），治療策略的管理也較為復(fù)雜［20］。既往標(biāo)準(zhǔn)治療方式一般為含鉑化療或同步放化療，但該部分患者的5 年生存率也僅有15%～30%［65］。Ⅲ期臨床研究PACIFIC對比了Durvalumab與安慰劑用于鞏固治療同步放化療后無疾病進(jìn)展的局部晚期NSCLC 的療效，主要研究終點為PFS和OS。既往中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Durvalumab 組中位PFS（17.2 個月vs.5.6 個月）及中位死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間（28.3 個月vs.16.2 個月）均顯著延長，降低新發(fā)病灶率（33.8%vs.22.5%）［66-67］。截至2019年1月31日，3年OS數(shù)據(jù)中Durvalumab組和安慰劑組第12、24 和36 個月OS 率分別為83.1%vs.74.6%、66.3%vs.55.3%、57.0%vs.43.5%，這些結(jié)果表明在同步放化療后給予Durvalumab治療可以使患者生存期顯著延長［68］。因該研究方案療效顯著，2018年初Durvalumab獲批該適應(yīng)證，Ⅲ期不可切除的NSCLC 同步放化療后無疾病進(jìn)展使用Durvalumab鞏固治療成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

在Durvalumab 用于鞏固治療局部晚期NSCLC取得顯著獲益的背景下，一項Ⅱ期研究對Atezolizumab聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC的可行性進(jìn)行了探索分析。研究分為兩個階段，第一階段（n=10）常規(guī)同步放化療后使用鞏固化療+Atezolizumab 治療，而后Atezolizumab 單藥鞏固治療1 年，第二階段（n=30）同步放化療+Atezolizumab 治療后使用鞏固化療+Atezolizumab 治療，而后Atezolizumab 單藥鞏固治療1 年，主要觀察治療安全性。最新安全性結(jié)果顯示，與第一階段相比，第二階段的毒性反應(yīng)未顯著增加，第一階段和第二階段中Atezolizumab 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為30%和20%，該結(jié)果表明Atezolizumab聯(lián)合同步放化療后使用Atezolizumab 聯(lián)合化療鞏固治療局部晚期NSCLC患者的方案是安全可行的［69］。

3.3 SCLC治療

與NSCLC 相比，SCLC 具有早發(fā)轉(zhuǎn)移、生存期短等特點，多數(shù)SCLC 患者（70%）被診斷時即為廣泛期［21］，總體5年生存率僅有7%［2］，局限期SCLC的5 年生存率也只有10%［20］。盡管SCLC 對放化療敏感，初始治療反應(yīng)較好，但疾病復(fù)發(fā)率高，二線治療藥物拓?fù)涮婵涤行蕛H有15%～20%，患者的生存改善甚微［21］。近年來，免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)，給SCLC患者帶來了新的希望。

復(fù)發(fā)性SCLC 可選擇的治療藥物少且有效率低，導(dǎo)致治療更加困難［21］。一項Ⅰb 期臨床研究KEYNOTE-028 探索了Pembrolizumab 在廣泛期SCLC 中的潛在治療作用，結(jié)果顯示Pembrolizumab在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療的PD-L1 陽性SCLC 患者中顯示出抗腫瘤活性（ORR 33%）［70］。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-158 進(jìn)一步評估了Pembrolizumab 作為晚期SCLC 二或三線治療的療效。該研究入組了標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或不耐受的晚期SCLC患者共107例，給予每3 周Pembrolizumab 200 mg 靜脈注射治療。2018年ASCO 會議公布的中期數(shù)據(jù)顯示中位OS 8.7 個月，其中PD-L1 陽性者14.9 個月，中位PFS 2 個月，ORR 為18.7%，并預(yù)計73%的患者反應(yīng)持續(xù)時間可超過1 年。該研究表明在晚期SCLC 中，Pembrolizumab具有較好的抗腫瘤作用［71］?；谏鲜鰞身椗R床研究結(jié)果，2019 年6 月17 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab用于鉑類化療中或鉑類化療后病情進(jìn)展的晚期SCLC 患者。另一項臨床研究CheckMate-032 探索了Nivolumab單藥或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab雙免疫療法在復(fù)發(fā)性SCLC中的療效和安全性。結(jié)果顯示Nivolumab 單藥作為復(fù)發(fā)性SCLC 三線治療的中位隨訪時間為28.3 個月，ORR 11.9%，平均持續(xù)反應(yīng)時間（duration of response，DOR）為17.9 個月。而聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療，但3～4級AE比例更高（37%）。該研究證實Nivolumab 單藥和Nivolumab+Ipilimumab 聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)性SCLC患者中有較好的抗腫瘤活性，治療反應(yīng)持久，這可能轉(zhuǎn)化為長期的生存獲益［72-73］。基于此項研究，2018 年8月16日Nivolumab單藥治療獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性SCLC 患者的三線治療。此外，另一種雙免疫治療方案Durvalumab+Tremelimumab 在晚期SCLC的臨床研究中也顯示出初步療效，安全可耐受，但研究結(jié)果具有一定的局限性，仍需與既往二線化療方案進(jìn)行對比［74］。

免疫治療在SCLC 的二、三線治療中取得成功的同時，在晚期SCLC 的一線治療中也取得了突破性進(jìn)展。IMpower133 研究評估了Atezolizumab 聯(lián)合常規(guī)一線化療（卡鉑+依托泊苷）對初治的廣泛期SCLC患者的療效和安全性。該研究2016—2017年共納入患者403 例，主要終點為PFS 和OS。最終結(jié)果顯示，對比安慰劑組，Atezolizumab 聯(lián)合化療顯著延長PFS（中位PFS 5.2個月vs.4.3個月）和OS（中位OS 12.3個月vs.10.3個月），安全性與單純化療無顯著差異，這是近二十年來首個顯著改善患者生存率的治療方案，Atezolizumab 聯(lián)合卡鉑+依托泊苷有望成為一線治療廣泛期SCLC 的新標(biāo)準(zhǔn)［75］。2019 年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合卡鉑+依托泊苷用于廣泛期SCLC的一線治療。Ⅲ期臨床研究CASPIAN 也對Durvalumab聯(lián)合鉑-依托泊苷一線治療廣泛期SCLC的OS進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示對比單純化療組，Durvalumab 聯(lián)合化療組有顯著的OS 改善，中位OS 為13.0 個月vs.10.3 個月，12 個月OS 率為53.7%vs.39.8%，18個月OS率為33.9%vs.24.7%，所有療效終點包括PFS、ORR中均觀察到臨床獲益，且安全性可靠［76］。免疫治療聯(lián)合化療用于一線治療SCLC獲得成功，為晚期SCLC的治療提供了更多選擇。

4 療效預(yù)測標(biāo)志物

盡管PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑在NSCLC和SCLC 的治療中表現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，但僅有小部分患者對免疫治療有反應(yīng)，目前仍缺乏有效的生物標(biāo)志物來確定可受益的目標(biāo)人群，這成為免疫治療面臨的一項重要挑戰(zhàn)。大量關(guān)于PD-1/PDL1抑制劑療效預(yù)測標(biāo)志物的研究正在進(jìn)行中，多項研究結(jié)果顯示出以下有希望的療效預(yù)測標(biāo)志物：PD-L1表達(dá)［14，24］、TMB［44，77］、DNA錯配修復(fù)缺陷（dMMR）、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）［78］、腫瘤新生抗原負(fù)荷（TNB）［79］、預(yù)先存在的CD8+T細(xì)胞浸潤［80］、外周血細(xì)胞分析［18-19］、驅(qū)動基因突變［81-82］等，其中PD-L1表達(dá)已被批準(zhǔn)作為NSCLC選擇PD-1/PD-L1抑制劑治療的生物標(biāo)志物，也是目前評估抗PD-1/PD-L1單藥治療獲益的最佳標(biāo)志物［83］。最近有研究進(jìn)一步指出，PD-L1表達(dá)具有時空異質(zhì)性，不同組織學(xué)部位PD-L1 表達(dá)水平不同，淋巴結(jié)活檢組織中的PDL1表達(dá)用于療效預(yù)測可能并不可靠，并強烈建議使用新的活檢組織進(jìn)行PD-L1檢測［84］。dMMR會導(dǎo)致MSI-H，二者具有高度相關(guān)性，Pembrolizumab 已獲FDA 批準(zhǔn)用于具有dMMR 或MSI-H 的實體瘤患者，這是首個依據(jù)生物標(biāo)志物而非腫瘤類型批準(zhǔn)的泛腫瘤適應(yīng)證［85］。目前研究發(fā)現(xiàn)，dMMR 和MSI-H 在肺癌中的發(fā)生率較低，可能難以發(fā)揮實際預(yù)測價值［86-87］。此外，TMB 也表現(xiàn)出作為療效預(yù)測標(biāo)志物的巨大潛力，尤其是在PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的治療中，且獨立于PD-L1 表達(dá)，但目前的數(shù)據(jù)仍局限于小樣本量，仍需更多的試驗證明其療效預(yù)測的準(zhǔn)確性［44，47］。

5 總結(jié)

近年來PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌的臨床應(yīng)用中不斷取得突破性的進(jìn)展，改變了肺癌治療的傳統(tǒng)模式，成為肺癌綜合治療的新支柱。但在PD-1/PDL1抑制劑為肺癌患者帶來生存希望的同時，也面臨著許多新的挑戰(zhàn)：①可靠的療效預(yù)測標(biāo)志物。目前可使用的療效預(yù)測標(biāo)志物十分有限，且單個標(biāo)志物仍有各自的局限性，急需一個統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來選擇出合適的目標(biāo)人群以避免不必要的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，這對于免疫治療的成功至關(guān)重要。②最佳的用藥時機。目前早期應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的研究已初見成果，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)來驗證其能否帶來長期獲益。③如何選擇最佳的聯(lián)合方案、藥物劑量和給藥順序以獲得最大的治療效果和最小的不良反應(yīng)。因此，PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用價值已被多項臨床實驗肯定，但仍需進(jìn)一步的探索以拓寬其適應(yīng)證，為肺癌患者帶來更大獲益。