陸諦，薛朝霞，余歡，胡珊

臨床上，將急性帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）皮疹愈合后疼痛超過1個(gè)月者定義為帶狀皰疹后神經(jīng)痛。急性疼痛發(fā)生在皮疹出現(xiàn)之前和期間，10%將繼續(xù)發(fā)展為難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）。PHN 的治療方法有多種，包括藥物治療、肉毒桿菌毒素注射、神經(jīng)阻滯、脈沖射頻、經(jīng)皮電刺激等，即使最有效的方法也只能在不到一半的病人中取得臨床上有意義的止痛效果（疼痛緩解≥50%）。一些病人的疼痛尤為劇烈和頑固，采用多藥治療聯(lián)合介入手術(shù)后仍疼痛反復(fù)。本研究分析病人一般資料、臨床特點(diǎn)及治療與頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的關(guān)系，探究其影響因素，以期為臨床診療提供參考，從而改善PHN 病人預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2017年1 月至2019 年1 月確診為PHN 的住院病人123例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①皮疹愈合后疼痛1 個(gè)月以上；②無新發(fā)皰疹；③入院后接受藥物及微創(chuàng)手術(shù)治療；④知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①主要臨床資料缺如。②智能障礙或精神障礙配合欠佳者。③嚴(yán)重臟器功能不全者。④失訪、死亡及出院后接受其他治療者。

1.2 研究方法

收集123 例PHN 病人的病歷資料及隨訪結(jié)果，包括一般資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病、病程；臨床特點(diǎn)：疼痛程度、是否伴痛覺異常（痛覺過敏、痛覺超敏）、是否伴感覺異常（異常的感覺、感覺降低或喪失）、是否有前驅(qū)痛、急性期是否抗病毒治療、及抗神經(jīng)病理痛藥物治療、手術(shù)方式（是否行神經(jīng)毀損術(shù)）；疼痛評分及隨訪：分別在入院時(shí)、神經(jīng)阻滯后、微創(chuàng)手術(shù)24 h 后、出院后1 個(gè)月、3 個(gè)月及6 個(gè)月進(jìn)行疼痛評分，出院后以電話隨訪，并記錄藥物使用情況。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

疼痛評分使用數(shù)字評分（numerical rating scale，NRS），0 分無疼痛，10 分為疼痛難以忍受，1 ～ 3 分為輕度疼痛，4 ～6 分為中度疼痛，7 ～10 分為重度疼痛，以NRS 降低率評價(jià)治療效果。隨訪6 個(gè)月后NRS 評分降低＜50%者納入病例組，NRS 評分降低≥50%者為對照組，對123例病人病歷資料及隨訪治療情況進(jìn)行回顧性分析，剖析難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的影響因素。

1.3 治療方法

確診為PHN 病人住院期間均予以口服最小有效劑量抗神經(jīng)病理痛藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）治療，頸、胸、腰骶神經(jīng)PHN 病人予以診斷性椎旁神經(jīng)阻滯，根據(jù)神經(jīng)阻滯結(jié)果行CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻術(shù)，部分病人脈沖射頻后行背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝毀損+吡柔比星注射；三叉神經(jīng)PHN 病人予以三叉神經(jīng)單支阻滯/三叉神經(jīng)干鞘內(nèi)注射，并行CT 引導(dǎo)半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻術(shù)，部分病人脈沖射頻后行射頻熱凝毀損治療。囑病人出院后2周門診復(fù)診，調(diào)整口服藥物，必要時(shí)進(jìn)行神經(jīng)阻滯或再次入院接受脈沖射頻治療，無法門診就診病人進(jìn)行電話指導(dǎo)用藥。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集PHN 病例126 例，其中3 例病人病歷資料不全或未行介入治療，最終納入統(tǒng)計(jì)分析123例，其中男性64 例，女性59 例，男∶女=1.08∶1。年齡（66.30±7.73）歲，年齡范圍為52～85歲。病例組（NRS 評分降低＜50%）56 例，對照組（NRS 評分≥50%）67 例，難治性PHN發(fā)生率約45.53%。

2.2 治療情況

病人入院后均接受PHN 規(guī)范治療（藥物及微創(chuàng)治療），住院期間均予以口服最小有效劑量抗神經(jīng)病理痛藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）治療，但80%以上病人口服藥物疼痛緩解。50%病人行診斷性神經(jīng)阻滯后疼緩解，但病例組療效不及對照組（

P

＜0.01），1 例病人在行診斷性阻滯時(shí)發(fā)生氣胸，予以胸腔閉式引流后出院。60%以上病人微創(chuàng)手術(shù)治療后24 h 疼痛緩解，但在隨訪過程中部分病人疼痛復(fù)發(fā)。多數(shù)病人出院后服藥依從性良好，2 例病人因經(jīng)濟(jì)原因自行停止服藥，10 例病人因頭暈等副作用減少藥物用量后疼痛加重。

2.3 單因素分析

兩組病程、入院疼痛評分、合并痛覺異常及感覺異常、累及三叉神經(jīng)分布區(qū)、合并腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病、手術(shù)療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P＜

0.05）；兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并心血管、呼吸、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、持續(xù)性或陣發(fā)性疼痛、急性期抗病毒治療及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、藥物療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛單因素分析

2.4 多因素logistic 回歸分析

將單因素分析中

P

＜0.05 的變量納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示病程長、入院疼痛評分高、累及三叉神經(jīng)分布區(qū)、有痛覺異常是頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）。見表2，3。

表2 難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛危險(xiǎn)因素的變量賦值表

2.5 危險(xiǎn)因素的交互作用

根據(jù)多因素logistic 回歸分析所得危險(xiǎn)因素并進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，病程長及入院疼痛評分高這兩個(gè)危險(xiǎn)因素與其他危險(xiǎn)因素對難治性PHN 的發(fā)生有顯著的正向交互作用。由病程長與累及三叉神經(jīng)分布區(qū)、病程長與合并痛覺異常的交互作用對PHN 的發(fā)生是其他危險(xiǎn)因素的1.326倍、1.181倍；入院疼痛評分高與累及三叉神經(jīng)分布區(qū)、入院疼痛評分高與合并痛覺異常的交互作用對PHN 的發(fā)生是其他危險(xiǎn)因素的1.308 倍、1.168 倍；病程越長，疼痛評分越高對出現(xiàn)頑固性疼痛的正向影響就越強(qiáng)。見表4，5。

表4 入院疼痛評分與其他危險(xiǎn)因素的交互作用

3 討論

PHN 是帶狀皰疹最常見的慢性并發(fā)癥，也是最常見的由感染引起的神經(jīng)性疼痛，60 歲以上人群的發(fā)病率為 20%～50%，HZ 感染后發(fā)生 PHN 的主要危險(xiǎn)因素包括老齡、女性、急性期嚴(yán)重癥狀等。 現(xiàn) 階 段 對 于 PHN 的 治 療 僅 基 于 癥 狀 控制，臨床治愈困難，部分病人經(jīng)規(guī)范治療后疼痛仍持續(xù)或短期緩解后復(fù)發(fā)。目前尚缺乏對頑固性PHN 相關(guān)的研究，基于此，本研究對頑固帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床相關(guān)的影響因素進(jìn)行回顧與統(tǒng)計(jì)分析。

PHN 病程可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，有報(bào)道超過30%的PHN 病人持續(xù)疼痛超過1 年，雖然隨時(shí)間變化PHN 有一定自愈傾向，但一項(xiàng)隨訪帶狀皰疹病人4 年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，距離起病的時(shí)間越久，疼痛能夠自發(fā)緩解的病人比例就越低。本研究發(fā)現(xiàn)，PHN病程超過1年的病人，即使經(jīng)過規(guī)范治療，疼痛緩解情況仍不樂觀。病人長期遭受劇烈神經(jīng)疼痛，有可能出現(xiàn)生理功能下降、焦慮及抑郁等多種慢性健康問題，使PHN治療的難度增加。

雖然PHN 病人中累及胸神經(jīng)分布區(qū)最多，但本研究發(fā)現(xiàn)累及三叉神經(jīng)分布區(qū)者更易發(fā)生頑固性疼痛。帶狀皰疹病毒可侵及半月神經(jīng)節(jié)，引起神經(jīng)纖維脫髓鞘及局部急、慢性炎癥，病程超過3個(gè)月則易發(fā)生脊髓水平及以上痛覺傳導(dǎo)信號的增強(qiáng)，也更易成為一種難治性的神經(jīng)病理性疼痛，而因疼痛部位特殊，給病人帶來極大的痛苦，更易導(dǎo)致病人軀體功能和精神情況的退化，使病人生命質(zhì)量下降。

此外病例組病人入院疼痛程度更高，且合并痛覺異常者多。目前PHN 發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，可能與神經(jīng)炎癥反應(yīng)、外周及中樞敏化及去傳入有關(guān)。早期嚴(yán)重的神經(jīng)損傷與炎癥反應(yīng)、未經(jīng)控制的疼痛反應(yīng)及較高的中樞敏化程度等多種因素都可能增加頑固性疼痛發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。雖然本研究中多因素分析結(jié)果未納入合并感覺異常因素，但有研究表示PHN 伴感覺缺陷病人易合并更嚴(yán)重的疼痛和心理障礙。

本研究在單因素分析中發(fā)現(xiàn)難治性PHN 病人中合并腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者較多，惡性腫瘤病人大多合并免疫功能降低，有研究報(bào)道癌癥病人、HIV 病人以及接受免疫抑制治療的病人，發(fā)病率高達(dá)15%以上，F(xiàn)orbes 等的研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制或自身免疫與PHN 之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，也有報(bào)道稱在免疫功能低下病人中，PHN 的發(fā)生率也可能升高，但是關(guān)于這一點(diǎn)的證據(jù)不足且相互矛盾。合并腫瘤或免疫疾病病人相比普通病人，其較低的細(xì)胞免疫水平在急性感染期間可能導(dǎo)致較高的病毒水平，在早期造成較嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，使后期PHN 的治療更加困難。

目前指南推薦PHN 病人在疾病早期多數(shù)應(yīng)用抗病毒藥物控制病情，對頑固持續(xù)性疼痛病人應(yīng)用多種藥物聯(lián)合治療，避免外周敏化導(dǎo)致中樞敏化的過程。本研究中病例組與對照組病人多數(shù)病人在急性期接受抗病毒治療，多數(shù)有前驅(qū)痛病人在早期接受抗神經(jīng)病理痛藥物治療。有研究認(rèn)為在急性期應(yīng)用抗神經(jīng)病理痛可減少痛覺過敏和痛覺超敏發(fā)生率。由于本研究為回顧性研究，對于病人服用抗神經(jīng)病理痛藥物的種類、療程等完整信息的收集受限，且不同病人開始服用藥物時(shí)間有差異，可能影響HZ 及PHN 的最終治療結(jié)果及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。單因素分析發(fā)現(xiàn)病例組對診斷性椎旁阻滯療效反應(yīng)較差，70%以上緩解率小于一半。分析其原因，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）感染是帶狀HZ 及PHN的根本原因，有新的假說認(rèn)為DRG 是更大的異位放電來源，如果DRG 對某些病人持續(xù)疼痛起作用，那么神經(jīng)節(jié)遠(yuǎn)端的診斷性神經(jīng)阻滯不會(huì)停止疼痛，但DRG 本身（孔內(nèi)阻滯）或中央（背根或脊髓）阻滯能夠緩解疼痛，多數(shù)病人在背根神經(jīng)節(jié)脈沖治療后疼痛緩解優(yōu)于診斷性神經(jīng)阻滯；另一方面由于操作者不同，診斷性阻滯的準(zhǔn)確性及局麻藥物作用部位不確切也可出現(xiàn)療效的偏差，因此本研究未將神經(jīng)阻滯療效納入多因素分析，但選擇性的神經(jīng)阻滯也可作為判斷療效的預(yù)測性指標(biāo)。此外單因素分析發(fā)現(xiàn)病例組行神經(jīng)毀損術(shù)較對照組多，趙倩男等的研究認(rèn)為神經(jīng)損毀會(huì)增加痛覺異常的發(fā)生，可能與損傷神經(jīng)的再生激活有關(guān)。神經(jīng)毀損可能使神經(jīng)調(diào)控結(jié)果不明顯，并導(dǎo)致持久感覺、運(yùn)動(dòng)減退及傳入神經(jīng)阻滯性疼痛等不良反應(yīng)，因此射頻熱凝用于PHN的治療尚存在爭議。

脊髓電刺激（SCS）是一種新型的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，其治療機(jī)制尚未完全明了，可能與電場活動(dòng)改變疼痛閾值、抑制痛覺過敏及促進(jìn)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察了SCS 與脈沖射頻（PRF）治療PHN 的療效，證實(shí)SCS 與PRF 在短期內(nèi)都能明顯減輕疼痛，兩者療效相當(dāng)。多數(shù)研究認(rèn)為，SCS 治療可改善病人的生活質(zhì)量，安全性高，但由于經(jīng)濟(jì)條件限制，相關(guān)病例及報(bào)道甚少，其遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步觀察研究。

表3 難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的多因素logistic回歸分析

表5 病程與其他危險(xiǎn)因素的交互作用

PHN 治療目的是盡早有效地控制疼痛，緩解睡眠及情感障礙，從而提高生活質(zhì)量。由于PHN 的機(jī)制尚存在爭議，歐、美有關(guān)神經(jīng)病理疼痛診療指南仍然以藥物治療為主，雖然目前對于帶狀皰疹后神經(jīng)痛行介入治療有效性的證據(jù)不足，但許多醫(yī)生認(rèn)為，3 個(gè)月是對帶狀皰疹疼痛進(jìn)行介入治療的關(guān)鍵時(shí)間，超過這一時(shí)間段的疼痛治療效果不確切。目前缺乏對頑固性PHN 相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析，在臨床中明確頑固性PHN 的危險(xiǎn)因素，對存在危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測并積極干預(yù)有重要意義。本研究為單中心回顧性分析，納入病例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，分析因素不全面，仍需大規(guī)模、多中心、長期隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，病程長、入院疼痛評分高、累及三叉神經(jīng)分布區(qū)、有痛覺異常是難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的危險(xiǎn)因素，但對于難治性疼痛發(fā)生的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。