田素萍，孫文杰，史曙霞，朱海霞

宮頸癌病人早期多無(wú)特異性癥狀，超過40%～60%病人首次確診即已進(jìn)入中晚期，喪失手術(shù)根治切除機(jī)會(huì)。目前以鉑類為基礎(chǔ)同步放化療是臨床治療ⅡB 期以上局部進(jìn)展期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)方案；但近年來部分學(xué)者提出在同步放化療前加用新輔助化療以改善臨床預(yù)后，但對(duì)于這一方案是否能夠使病人獲益仍存在較大爭(zhēng)議。本研究旨在探討同步放化療和新輔助化療+同步放化療續(xù)貫方案對(duì)ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人療效的影響，并對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案制定積累更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析濟(jì)源市腫瘤醫(yī)院2008年 1 月至 2013 年 1 月收治的ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人共86 例的臨床資料。其中57 例行同步放化療方案設(shè)為A 組，29 例采用新輔助化療+同步放化療續(xù)貫方案設(shè)為B組；

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病理活檢確診宮頸鱗狀細(xì)胞癌；②符合 2018 版 FIGO 分期ⅡB～ⅢB 期；③首次治療；④KPS 評(píng)分70 分以上；⑤病人及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放化療禁忌；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④免疫系統(tǒng)疾?。虎菥裣到y(tǒng)疾?。虎扌哪X肝腎功能障礙；⑦臨床資料不全。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

1.2 治療方法

1.2.1

同步放化療 接受根治性放療同時(shí)接受含鉑藥物化療；其中單用順鉑39 例，氟尿嘧啶/博來霉素+順鉑18 例。放療采用為盆腔外照射+近距離腔內(nèi)后裝放療，每次外照射劑量為50～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy，后裝 A 點(diǎn)照射劑量為 35～45 Gy。從開始治療到放療開始，病人住院天數(shù)（48.7±2.2）d。

1.2.2

新輔助化療+同步放化療 在同步放化療前給予1～3 周期以鉑類為基礎(chǔ)新輔助化療，化療結(jié)束后3～4 周行根治性放療同步化療；其中單用順鉑24例，氟尿嘧啶/博來霉素+順鉑5 例。從開始治療到放療開始，病人住院天數(shù)（80.5±5.4）d。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪截止時(shí)間為2017 年10 月30日，采用查閱復(fù)查資料、電話及信訪等方式完成隨訪；①記錄病人隨訪1 年、3 年及5 年生存例數(shù)，計(jì)算百分比；②記錄病人盆腔局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)，計(jì)算百分比；③參考美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括骨髓抑制、放射性直腸炎及放射性膀胱炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件。計(jì)數(shù)資料采用

χ

檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以百分率表示。此外，采用Cox 模型行多因素分析。

P

＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組FIGO 分期、腫瘤類型、腫瘤長(zhǎng)徑、放療方式、同步化療方式及輔助化療比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；兩組病人年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；其中≤40 歲或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者采用新輔助化療后同步放化療方案比例更高，而≥60 歲者則多采用同步放化療方案。見表1。

表1 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例一般資料比較/例（%）

2.2 兩組生存獲益比較

兩組隨訪1年、3年及5年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見表2。

表2 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較/例（%）

2.3 兩組失敗治療模式比較

A 組有16 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，B 組有12 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人中，B 組盆腔局部復(fù)發(fā)率顯著高于A 組（

P

＜0.05）；而兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人中，兩組治療失敗類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表3。

表3 ⅡB-ⅢB期宮頸鱗癌86例兩組失敗治療模式比較/例（%）

2.4 兩組毒副作用發(fā)生率比較

無(wú)論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見表4。

表4 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例兩組毒副作用發(fā)生率比較/例（%）

2.5 預(yù)后影響因素單因素分析

單因素分析結(jié)果證實(shí)，腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等二因素，是影響ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人生存時(shí)間危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）；見表5。

表5 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌病人預(yù)后影響因素單因素分析

2.6 預(yù)后影響因素Cox 多因素分析

以單因素分析具有顯著差異的指標(biāo)以及臨床上比較關(guān)注的同步化療方案作為自變量。賦值情況：無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=0，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=1；腫瘤長(zhǎng)徑≤4 cm=1，腫瘤長(zhǎng)徑＞4～＜6 cm=2，腫瘤長(zhǎng)徑6～8 cm=3；單藥同步化療=1，雙藥同步化療=2，以病人是否生存作為因變量，代入Cox 風(fēng)險(xiǎn)分析回歸方程，經(jīng)逐步回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及同步化療方式，均是影響ⅡB-ⅢB期宮頸鱗癌病人生存時(shí)間危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05，HR＞1）。見表6。

表6 預(yù)后影響因素Cox多因素分析

3 討論

近年來在局部晚期宮頸癌同步放化療前加用新輔助化療臨床較為廣泛，但對(duì)于其臨床獲益并無(wú)統(tǒng)一定論；宮頸癌新輔助化療目的在于促進(jìn)腫瘤體積縮小、消除或改善宮旁浸潤(rùn)情況，從而提高腫瘤完整切除率或獲得手術(shù)根治切除比例；同時(shí)其還能夠促進(jìn)骨盆解剖結(jié)構(gòu)復(fù)常，提高射線傳遞速率和放療敏感性；此外新輔助化療還有助于降低腫瘤細(xì)胞增殖侵襲活性，減少亞臨床病灶，避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生。國(guó)外學(xué)者報(bào)道提示，針對(duì)ⅡB～ⅣA 期宮頸癌病人給予新輔助化療客觀緩解率可達(dá)60%以上，但在盆腔復(fù)發(fā)率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間方面遜于單純放療組；另一項(xiàng)研究證實(shí)，ⅡB-ⅣA期宮頸癌病人采用博萊霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑方案行新輔助化療并未較單純放療組顯現(xiàn)出臨床獲益優(yōu)勢(shì)；此外還有國(guó)外Ⅲ期前瞻性研究提示，局部晚期宮頸癌病人放療前新輔助化療難以有效提高無(wú)事件生存率和總生存率。

本研究結(jié)果中，兩組隨訪1 年、3 年及5 年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；同時(shí)有無(wú)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)于兩組隨訪生存率并無(wú)影響（

P

＜0.05）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人兩組治療失敗類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人B 組盆腔局部復(fù)發(fā)率顯著高于A組（

P

＜0.05），提示相較于單純同步放化療，加用新輔助化療并未延長(zhǎng)局部晚期宮頸癌病人生存時(shí)間，同時(shí)還可能導(dǎo)致盆腔局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高；此外無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人B 組Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率顯著高于A 組（

P

＜0.05），則說明新輔助化療更易導(dǎo)致病人出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，安全性問題亦值得考慮。既往臨床報(bào)道顯示，宮頸癌病人放化療后毒副作用主要包括骨髓抑制、放射性直腸炎、放射性膀胱炎、下肢水腫及直腸狹窄；本次研究主要觀察到前三種。已有研究證實(shí)，臨床分期、貧血狀態(tài)、宮腔和盆腔感染、輸尿管梗阻、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、放療劑量及療程均是影響宮頸癌病人臨床預(yù)后關(guān)鍵因素；部分學(xué)者薈萃分析研究顯示，臨床分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、放化療方式及血紅蛋白水平與宮頸癌病人總生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間密切相關(guān)；而另一項(xiàng)回顧性報(bào)道則表明，腫瘤直徑是影響ⅡB 期宮頸癌病人遠(yuǎn)期預(yù)后重要因素。本次研究單因素和Cox多因素分析結(jié)果均證實(shí)，腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及同步化療方式是影響ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人生存時(shí)間危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），說明腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及同步化療方式可對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸癌病人臨床預(yù)后產(chǎn)生影響，而合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊長(zhǎng)徑更長(zhǎng)及雙藥化療方案病人預(yù)后不佳。故筆者認(rèn)為對(duì)于ⅡB-ⅢB 期宮頸鱗癌病人在目前臨床證據(jù)支持情況下選擇鉑類單藥同步放化療方案臨床獲益可能更佳。

綜上所述，同步放化療和新輔助化療+同步放化療續(xù)貫方案對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌總體生存獲益接近，其中腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及同步化療方式是影響病人臨床預(yù)后危險(xiǎn)因素；同時(shí)新輔助化可導(dǎo)致病人盆腔局部復(fù)發(fā)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。