葉航，張姝媛

腎病綜合征是臨床腎內科常見疾病，以大量蛋白尿、水腫、低蛋白血癥及高脂血癥等為主要臨床表現(xiàn)，且可并發(fā)感染、血栓栓塞及急性腎衰竭等，若處理不當或不及時，則可嚴重危及病人生命。難治性腎病綜合征是指激素標準治療8周后病情仍未緩解，或治療8周后有效但復發(fā)后再次治療無效，或頻繁復發(fā)，或激素依賴或耐藥的一種腎病綜合征。難治性腎病綜合征臨床治療較為棘手，目前西醫(yī)主要應用大劑量激素、免疫抑制劑或去除病因或控制血壓、利尿、降脂等治療手段，雖對促進病情好轉有積極效果，但并不十分理想。近年來，中醫(yī)療法已在臨床上廣泛應用，且已有研究證實中醫(yī)藥在難治性腎病綜合征治療中的良好效果。此外，難治性腎病綜合征中醫(yī)病因病機復雜，在臨床治療中需辨證論治。本研究特對經中醫(yī)辨證為肺脾氣虛、脾腎陽虛癥的難治性腎病綜合征病人在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上另給予玉屏風散合真武湯加減治療，并分析其應用效果，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2016 年 5 月至 2018 年 1 月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院收治的難治性腎病綜合征病人 94 例，其中男 58 例，女 36 例；年齡（42.03±5.82）歲，年齡范圍為19～69 歲；病程（2.42±0.63）年，病程范圍為 2 個月～4 年；24 h 尿蛋白（4.10±0.52）g ，范圍為 3.57～8.53 g；血清白蛋白（ALB）（22.87±3.48）g/L ，范圍為 17.65～29.75 g/L；病理類型：微小病變性腎病33 例，系膜增生性腎小球腎炎31 例，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥19 例，膜性腎病11例。納入標準：均符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標準，且具備以下情況：①激素標準初治8～12周以上無效或僅部分有效，②初治有效但復發(fā)后再治無效，③激素依賴，減量過程中復發(fā)或療程中頻繁復發(fā)，④系統(tǒng)治療病情緩解后，但半年內復發(fā)2次及以上，或1年內復發(fā)3次及以上等；年齡≥18歲；經中醫(yī)辨證為肺脾氣虛、脾腎陽虛癥；能夠積極配合治療且隨訪方便；均知情同意。排除標準：伴有心肝肺等功能嚴重障礙者；繼發(fā)性腎病者；有出血性疾病、造血功能障礙者；藥物過敏者；有神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴重原發(fā)或繼發(fā)疾病者；有精神疾病者；妊娠期或哺乳期女性。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關要求。采用隨機數(shù)字表法將所有病人分為常規(guī)組與聯(lián)合組，每組47例，兩組病人基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），見表1。

表1 難治性腎病綜合征94例基線資料對比

1.2 方法

1.2.1

常規(guī)組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，①低鹽、低脂飲食，補充適量優(yōu)質蛋白；②根據(jù)具體病情給予控制血壓、利尿、抗凝、降脂、抗感染及維持水電解質平衡等對癥干預措施，且對血清白蛋白（ALB）＜20 g/L 者加用低分子肝素；③醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號H33021207，批次160442）口服，初始劑量 1 mg·kg·d，連用 8 周后逐漸減少劑量（每隔1～2 周減至原劑量的90%～95%），減至5～10 mg/d時維持治療；④環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號H32020857，批次16032621）靜脈滴注，8～12 mg/kg，用100～200 mL 的0.9%氯化鈉稀釋，1次/天，連續(xù)2 d，2次/月；共治療6個月。

1.2.2

聯(lián)合組 在常規(guī)組治療基礎上，另給予玉屏風散合真武湯加減治療，方藥組成：黃芪30 g、白術15 g、茯苓30 g、芍藥15 g、生姜10 g、附子（制）20 g、當歸10 g、防風6 g，另水腫明顯者加澤瀉20 g、豬苓15 g、防己10 g，血瘀明顯者加地龍10 g、紅花10 g、桃仁10 g 等，以上諸藥均水煎，取汁300 mL，均分2等份，分早晚溫服，每日1劑；連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1

中醫(yī)證候積分 均于治療前后測評，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》，其中主癥主要包括肢體水腫、畏寒肢冷、自汗惡風、大便稀溏、面色晄白等，次癥主要包括少氣乏力、腰膝酸軟、肢體困重、食少納呆、舌淡體胖、苔白膩或薄白、脈沉細滑或沉遲或虛數(shù)等，主癥按無、輕、中、重度分別計0、2、4、6 分，次癥按嚴重程度分別計0、1、2、3 分，將主癥與次癥所得分數(shù)相加得出總積分。

1.3.2

腎功能相關指標、血脂水平及ALB 變化情況 均于治療前后評估，抽取病人靜脈血，離心并分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及ALB 水平，另收集病人尿液，檢測24 h 尿蛋白定量。

1.3.3

臨床療效其中臨床控制：治療后中醫(yī)證候積分降低≥90%，24 h 尿蛋白定量≤0.2 g，ALB≥35 g/L，TG 及TC 基本恢復正常；顯效：治療后中醫(yī)證候積分降低＜90% 且≥70%，24 h 尿蛋白定量＜1.0 g，ALB 為30～35 g/L；有效：治療后中醫(yī)證候積分降低＜70%且≥30%，24 h 尿蛋白定量＜3.0 g，ALB 有所好轉；無效：治療后中醫(yī)證候積分降低＜30%，24 h尿蛋白定量及ALB 未見明顯好轉；總有效率=（臨床控制+顯效+有效）人數(shù)/總人數(shù)×100%。

1.3.4

用藥安全性 觀察治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應，統(tǒng)計總不良反應發(fā)生率。

1.3.5

疾病復發(fā)情況 治療結束后隨訪1 年，統(tǒng)計病人疾病復發(fā)率。

2 結果

2.1 中醫(yī)證候積分

兩組治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前，聯(lián)合組治療后低于常規(guī)組，均差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。見表2。

表2 難治性腎病綜合征94例中醫(yī)證候積分對比/（分，）

2.2 腎功能相關指標、血脂水平及ALB 變化情況

兩組治療后BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、TG、TC 均低于治療前，ALB 均高于治療前，均差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）；聯(lián)合組治療后BUN、Scr、24 h 尿蛋白定量、TG、TC 均低于常規(guī)組，聯(lián)合組治療后ALB 高于常規(guī)組，均差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。見表3。

表3 難治性腎病綜合征94例腎功能相關指標、血脂水平及白蛋白（ALB）變化情況對比/

2.3 臨床療效對比

兩組臨床療效等級分布比較差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05），聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。見表4。

表4 難治性腎病綜合征94例臨床療效對比/例（%）

2.4 用藥安全性

治療期間，常規(guī)組有4 例出現(xiàn)谷丙轉氨酶升高（保肝治療后緩解）、4 例出現(xiàn)骨髓抑制（升白細胞藥處理后好轉）、2 例出現(xiàn)胃腸道反應（自行緩解）及3 例脫發(fā)，總不良反應發(fā)生率為27.66%（13/47）；聯(lián)合組有3 例出現(xiàn)谷丙轉氨酶升高（保肝治療）、2 例出現(xiàn)骨髓抑制（升白細胞藥處理）、6 例出現(xiàn)胃腸道反應、3 例出現(xiàn)皮膚瘙癢及2 例脫發(fā)，總不良反應發(fā)生率為34.04%（16/47）；兩組總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（

χ

=0.449，

P

=0.503）。

2.5 復發(fā)情況

治療后隨訪1 年，常規(guī)組有3 例復發(fā)，聯(lián)合組無復發(fā)，聯(lián)合組疾病復發(fā)率（0.00%，0/15）低于常規(guī)組（30.00%，3/10），差異有統(tǒng)計學意義（

P

=0.036）。

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征多由微小病變性腎病、膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎等引起，臨床上主要采用激素治療。但部分病人可出現(xiàn)治療無效、激素抵抗、激素依賴、治療后反復發(fā)作等情況，稱之為難治性腎病綜合征。目前，將激素與細胞毒性藥物聯(lián)合應用于難治性腎病綜合征是臨床主要治療方法之一，具有一定療效，但尚有上升空間。因此，需積極探尋更加可行的治療方案，以提高治療效果，促進病人預后改善。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，與治療前及常規(guī)組比較，聯(lián)合組治療后中醫(yī)證候積分及BUN、Scr、24 h 尿蛋白定量、TG、TC 均明顯降低，ALB 明顯升高，且聯(lián)合組總有效率較常規(guī)組明顯升高，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，對難治性腎病綜合征病人采用玉屏風散合真武湯加減治療，可明顯促進病人臨床癥狀緩解，改善腎功能及低蛋白血癥，降低血脂水平，提升臨床療效。難治性腎病綜合征在中醫(yī)屬“水腫”“虛勞”“尿濁”“腰痛”等范疇，其病機復雜，屬本虛標實之證，與腎、肺、脾三臟功能失調密切相關，多見肺脾氣虛、脾腎陽虛證。脾虛則不能運化水濕，肺虛則氣不化精、失去通調，則水液停積而致水腫，且肺氣不足，機體易感外邪，加重疾?。黄⒛I陽虛，不能化氣行水，則水濕停聚，泛溢肌膚而發(fā)為水腫；另陽氣虛，則統(tǒng)攝無權，腎精微外泄，可出現(xiàn)蛋白尿等；此外，久病入血入絡，可出現(xiàn)血虛血瘀等情況。治療宜溫補腎陽、補益肺脾氣等。本研究合用玉屏風散與真武湯，黃芪健脾益氣，脾氣健則運化水濕，另制附子溫補腎陽，腎陽足則化氣行水，且兼暖脾土，則溫運水濕，繼而水腫自消；白術健脾燥濕、茯苓利水滲濕，則水邪從小便去；加之生姜溫中散寒，可助附子溫陽散寒，且合白術、茯苓散水濕；佐以芍藥疏肝，利小便以去水氣，斂陰以防附子燥熱傷陰，另防風走表祛風邪，當歸補血活血，則補中寓疏；此外，黃芪、白術補益肺脾之氣，中氣充足，固攝有力，則水谷精微得攝，蛋白尿減少。以上諸藥合用共同發(fā)揮溫陽利水、補中益氣、養(yǎng)血和營的功效。另現(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪具有促進白蛋白合成、提高血漿白蛋白水平的作用；附子具有增加血管血流、利尿的作用；白術具有利尿、保肝的作用；茯苓具有利水消腫的作用；芍藥具有改善微循環(huán)、降低血液黏度及保肝的作用；當歸具有降低血脂、保肝及促進骨髓造血功能改善的作用。在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上，對難治性腎病綜合征病人采取玉屏風散合用真武湯加減治療，可增加利尿消水腫、降脂、改善微循環(huán)及減少蛋白尿的作用，且可改善血漿白蛋白水平，則有助于提升臨床效果。

本研究結果還發(fā)現(xiàn)，兩組總不良反應發(fā)生率比較無顯著差異，且聯(lián)合組隨訪1 年的疾病復發(fā)率較常規(guī)組明顯降低，提示在常規(guī)治療基礎上加用玉屏風散合真武湯加減治療，并未明顯增加藥物不良反應，但可減少難治性腎病綜合征病人的疾病復發(fā)。根據(jù)上述研究分析，白術、芍藥具有保肝作用及當歸具有改善骨髓造血功能的作用，則在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，另給予玉屏風散合真武湯加減治療，并不會增加谷丙轉氨酶升高、骨髓抑制等不良反應。此外，長期應用激素后可出現(xiàn)激素依賴或長期應用免疫抑制劑后出現(xiàn)抗感染能力降低情況，部分病人停藥后較易出現(xiàn)疾病復發(fā)情況，而玉屏風散合真武湯中黃芪、白術、茯苓、當歸可增強機體免疫功能，且芍藥能夠改善血液高凝狀態(tài)，則治療后誘發(fā)疾病復發(fā)的風險因素如感染及血液高凝、高黏狀態(tài)等減少，則有利于減少疾病復發(fā)。

綜上，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，對難治性腎病綜合征病人采用玉屏風散合真武湯加減治療，可明顯促進病情緩解，改善腎功能，提高ALB 水平，降低血脂，臨床療效顯著，復發(fā)率降低，且并未增加不良反應發(fā)生情況，值得臨床應用推廣。