李昂慶，徐阿曼

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率均很高。而在中國，胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌以及結(jié)直腸癌，排在所有癌癥中的第三位，而它的死亡率僅次于肺癌位于所有癌癥的第二位。因此，如何發(fā)現(xiàn)早期胃癌，評估胃癌病人的預(yù)后顯得尤為重要。根據(jù)中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）診療指南，胃癌的診斷及預(yù)后的評估主要是依賴于影像學(xué)、胃鏡、病理、免疫組織化學(xué)等檢查，然而在臨床中，是否有更簡單方便的檢測指標(biāo)來預(yù)測胃癌病人的預(yù)后？這值得進(jìn)一步探討。

眾所周知，炎癥反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞的增殖以及擴(kuò)散中起到重要的作用，而血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）均是檢測炎癥反應(yīng)的臨床指標(biāo)。它們在直腸癌、胃癌、膽管癌、陰莖癌、宮頸癌、卵巢癌等多種癌癥的診療過程中都起到重要作用。本研究探討這兩個指標(biāo)與胃癌病人預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年10 月至2017 年4 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科收住的胃癌病人900 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性胃癌，術(shù)前血常規(guī)檢查資料完善，術(shù)前無感冒、發(fā)燒等影響血常規(guī)結(jié)果的因素，術(shù)前未接受化療、放療及免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)行過二次手術(shù)，臨床病理資料不完善，失訪或者出院后30 d 內(nèi)因與胃癌無關(guān)的原因死亡。所有入組的病人均已了解本研究的具體實(shí)施情況，并簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

1.2 病人信息的采集與隨訪

收集研究對象的性別、年齡、血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、TNM 分期（根據(jù)AJCC第八版胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)）、腫瘤位置、病理類型、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑等資料。術(shù)后所有的病人通過電話、門診等方式進(jìn)行隨訪，隨訪的開始時間為病人出院日期至2020年5月31日，所有病人隨訪時間為41.25月，隨訪時間范圍為35～53個月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先根據(jù)病人3年生存率繪制ROC曲線來確定PLR 及 LMR 的界值，使用

χ

檢驗(yàn)比較不同 PLR 及LMR 分組病人的臨床資料，使用COX 回歸模型對胃癌病人進(jìn)行單因素及多因素分析，尋找病人預(yù)后的影響因素。繪制Kaplan-Meier 生存曲線計(jì)算總生存率，采用log-rank 檢驗(yàn)對不同PLR 及LMR 分組病人進(jìn)行生存分析。

P

＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于同一數(shù)據(jù)組檢驗(yàn)多個假設(shè)，根據(jù)假設(shè)數(shù)目采用Bonferroni法校正

P

值。

2 結(jié)果

2.1 PLR、LMR 界值的確定及分組方法

根據(jù)病人 3 年生存狀態(tài)，繪制 PLR 及 LMR 的 ROC 曲線，其中，PLR 的曲線下面積等于 0.822，當(dāng) PLR 取 140.35時約登指數(shù)最大，LMR 的曲線下面積等于0.212，根據(jù)LMR 的曲線形狀，考慮LMR 與病人3年生存狀態(tài)是負(fù)相關(guān)的關(guān)系。當(dāng)LMR 取4.88時約登指數(shù)最大。所以，在我們的研究中，取PLR=140.35 及LMR=4.88作為分界點(diǎn)，將病人分為低PLR 組（PLR＜140.35）、高 PLR 組（PLR≥140.35）和低 LMR 組（LMR＜4.88）、高LMR組（LMR≥4.88）。

2.2 PLR、LMR 分組后臨床資料的比較

低PLR與高PLR 與癌胚抗原（CEA）、CA19-9、T 分期、N 分期、病理學(xué)TNM 分期、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑及3年生存狀態(tài)均有關(guān)系（

P

＜0.05）。而低LMR和高LMR 與性別、年齡、CEA、CA19-9、T 分期、N 分期、病理學(xué)TNM 分期、鮑曼分型、腫瘤直徑以及3 年生存狀態(tài)之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），見表1。

表1 不同血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）分組后胃癌病人臨床病理資料的比較/例

2.3 胃癌預(yù)后的單因素及多因素分析

年齡、CEA、CA19-9、TNM 分期、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑、PLR 及LMR 均是影響胃癌病人術(shù)后生存率的因素，其中CEA、CA19-9、TNM 分期、腫瘤直徑，PLR及LMR是胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立影響因素，見表2。

表2 胃癌病人預(yù)后的單因素及多因素分析

2.4 PLR、LMR 分組后的生存分析

低PLR 組和高PLR 組的生存曲線之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=218.117，

P

＜0.05），其中高PLR 組生存期為（35.624±1.114 月），3 年總生存率為46.7%，低PLR 組生存期為（52.968±0.558 月），3 年總生存率為88.0%。低LMR 組和高LMR 組的生存曲線之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=135.896，

P

＜0.05），其中低LMR 組生存期為（39.788±0.940）月，3 年總生存率為 56.9%，高LMR 組生存期為（53.941±0.572）月，3年總生存率為89.9%。將病人進(jìn)一步分為低PLR 高LMR 組、高PLR 高 LMR 組、低 PLR 低 LMR 組及高 PLR 低 LMR組這四組。四組生存曲線之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=410.390，

P

＜0.05），四組病人兩兩比較，運(yùn)用Bonferroni 法校正

P

值，以

P

＜0.008 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除了高 PLR 高 LMR 組與低 PLR 低 LMR 組的生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.008），其他幾組比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.008），見表3。不同組 的 生 存 期 分 別 為（55.801±0.509），（49.306±1.461），（49.634±1.017），（27.884±1.242）月，3 年生存率分別為94.4%、76.4%、79.5%、30.0%。

表3 不同PLR、LMR分組病人生存曲線之間的比較

3 討論

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高，預(yù)后差的特點(diǎn)。炎癥反應(yīng)，在癌癥的進(jìn)展中扮演著重要的角色。慢性炎癥是一種對組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失的保護(hù)性反應(yīng)，它同時也參與了癌變過程的許多重要環(huán)節(jié)，而且有些炎癥遞質(zhì)則是直接或者間接參與了癌細(xì)胞擴(kuò)散的過程。炎癥反應(yīng)可以由癌癥所引發(fā)的突變來激活，并且可以通過相關(guān)炎癥因子促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。而外源性和內(nèi)源性炎癥又可導(dǎo)致免疫抑制，這些都為癌癥的進(jìn)展提供了一個良好的環(huán)境。PLR 及 LMR 都是血常規(guī)中的常見指標(biāo)，胃癌病人術(shù)前和術(shù)后都會完善血常規(guī)檢查以了解病人的病情，因此血常規(guī)具有采集方便、結(jié)果可靠的特點(diǎn)。本研究選取了PLR 以及LMR 炎癥相關(guān)指標(biāo)，來研究其對于胃癌病人預(yù)后的影響。

血小板與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)，血小板可以通過活化及釋放細(xì)胞因子和表達(dá)多種粘附受體參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的過程。而抑制血小板活化可以有效的抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，這表明血小板是腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的。據(jù)推測，血小板與癌細(xì)胞的結(jié)合也可以保護(hù)癌細(xì)胞免受剪切誘導(dǎo)的損傷，并促進(jìn)癌細(xì)胞在人體內(nèi)的定植。PLR 是臨床中可以有效反映血小板功能的指標(biāo)，所以臨床上可以通過研究PLR 高低與胃癌的關(guān)系來探討血小板在胃癌當(dāng)中的作用。有研究指出，PLR 的高低在結(jié)腸癌病人的預(yù)后的評估中有重要的價值，Deng等的研究中指出，PLR 與食管癌病人的預(yù)后有著顯著的關(guān)系，而高PLR 可能提示食管癌病人的臨床病理結(jié)果較差。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的研究指出，高PLR與乳腺癌病人的生存率相關(guān)。在我們的研究當(dāng)中，高PLR 是胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立影響因素，高PLR組病人的生存時間明顯短于低PLR組病人。高PLR組病人3年生存率為88%，而低PLR組病人3年生存率為46.7%。這就說明隨著PLR 值的升高，胃癌病人的預(yù)后越差。

淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要的作用，它們往往都具有強(qiáng)大的清除腫瘤細(xì)胞以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞歸巢的能力，淋巴細(xì)胞也可以在人體的微環(huán)境中表達(dá)多種細(xì)胞因子，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)以及臨床療效的預(yù)測因子，近期出現(xiàn)的針對癌癥病人的免疫療法也與淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的清除作用密不可分。單核細(xì)胞同樣也是人體防御系統(tǒng)的重要組成部分，有研究指出，它在人體中可以分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），該細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的一個重要角色，它促進(jìn)腫瘤的發(fā)展同時也可以促進(jìn)腫瘤周圍微血管的生成從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。所以，我們可以選擇淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞的計(jì)數(shù)的比值來用于預(yù)測胃癌病人的預(yù)后狀況。而在之前的一些研究當(dāng)中，也證明了LMR 與多種腫瘤間的關(guān)系。在一項(xiàng)關(guān)于上皮癌的薈萃分析中指出，病人治療前的LMR 與晚期上皮癌的臨床治療結(jié)果相關(guān)。徐金良等的研究結(jié)果顯示，LMR 等血常規(guī)中的常見指標(biāo)可協(xié)助鑒別診斷良惡性卵巢腫瘤，同時在卵巢癌臨床病理分期的判斷中有意義。我們發(fā)現(xiàn)LMR是胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立影響因素。低LMR 組病人與高LMR 組病人的總生存率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異，其3年生存率分別為56.9%和89.9%。所以，隨著LMR值的升高，胃癌病人的預(yù)后越好。

以往已經(jīng)有研究證實(shí)了PLR 和LMR 與胃癌病人預(yù)后的關(guān)系。但是很少有研究將兩個指標(biāo)聯(lián)合在一起來探討其對于胃癌病人預(yù)后的影響。在我們的研究中，病人被進(jìn)一步分為低PLR 高LMR組、高 PLR 高 LMR 組、低 PLR 低 LMR 組、高 PLR 低LMR 組。這四組病人的生存時間總體上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而我們發(fā)現(xiàn)只具備一種危險因素的高PLR 高 LMR 組 以 及低 PLR 低 LMR 組之間 的 生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高PLR 低LMR 組比其他三組病人的預(yù)后差。因此，如果病人術(shù)前檢查提示PLR高而LMR低，則表明該病人的預(yù)后可能較差。

綜上所述，PLR 及LMR 與胃癌病人的預(yù)后有著密切的關(guān)系。PLR 值越高，LMR 值越低都預(yù)示著胃癌病人預(yù)后越差，而如果該病人術(shù)前檢查提示PLR值較高而且LMR 值較低，則說明預(yù)后會更差。本研究仍有不足之處，如研究屬于回顧性研究，隨訪時間較短，只有病人總生存時間（OS）的數(shù)據(jù)，尚需要大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證結(jié)論的可靠性。