李昂慶，徐阿曼

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率均很高。而在中國，胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌以及結(jié)直腸癌，排在所有癌癥中的第三位，而它的死亡率僅次于肺癌位于所有癌癥的第二位。因此，如何發(fā)現(xiàn)早期胃癌，評估胃癌病人的預(yù)后顯得尤為重要。根據(jù)中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）診療指南，胃癌的診斷及預(yù)后的評估主要是依賴于影像學(xué)、胃鏡、病理、免疫組織化學(xué)等檢查，然而在臨床中，是否有更簡單方便的檢測指標來預(yù)測胃癌病人的預(yù)后？這值得進一步探討。

眾所周知，炎癥反應(yīng)在腫瘤細胞的增殖以及擴散中起到重要的作用，而血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）均是檢測炎癥反應(yīng)的臨床指標。它們在直腸癌、胃癌、膽管癌、陰莖癌、宮頸癌、卵巢癌等多種癌癥的診療過程中都起到重要作用。本研究探討這兩個指標與胃癌病人預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年10 月至2017 年4 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科收住的胃癌病人900 例。入選標準：經(jīng)過術(shù)后病理證實為原發(fā)性胃癌，術(shù)前血常規(guī)檢查資料完善，術(shù)前無感冒、發(fā)燒等影響血常規(guī)結(jié)果的因素，術(shù)前未接受化療、放療及免疫治療。排除標準：住院期間發(fā)生嚴重并發(fā)癥，進行過二次手術(shù)，臨床病理資料不完善，失訪或者出院后30 d 內(nèi)因與胃癌無關(guān)的原因死亡。所有入組的病人均已了解本研究的具體實施情況，并簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

1.2 病人信息的采集與隨訪

收集研究對象的性別、年齡、血常規(guī)、腫瘤指標、TNM 分期（根據(jù)AJCC第八版胃癌分期標準）、腫瘤位置、病理類型、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑等資料。術(shù)后所有的病人通過電話、門診等方式進行隨訪，隨訪的開始時間為病人出院日期至2020年5月31日，所有病人隨訪時間為41.25月，隨訪時間范圍為35～53個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。首先根據(jù)病人3年生存率繪制ROC曲線來確定PLR 及 LMR 的界值，使用

χ

檢驗比較不同 PLR 及LMR 分組病人的臨床資料，使用COX 回歸模型對胃癌病人進行單因素及多因素分析，尋找病人預(yù)后的影響因素。繪制Kaplan-Meier 生存曲線計算總生存率，采用log-rank 檢驗對不同PLR 及LMR 分組病人進行生存分析。

P

＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于同一數(shù)據(jù)組檢驗多個假設(shè)，根據(jù)假設(shè)數(shù)目采用Bonferroni法校正

P

值。

2 結(jié)果

2.1 PLR、LMR 界值的確定及分組方法

根據(jù)病人 3 年生存狀態(tài)，繪制 PLR 及 LMR 的 ROC 曲線，其中，PLR 的曲線下面積等于 0.822，當(dāng) PLR 取 140.35時約登指數(shù)最大，LMR 的曲線下面積等于0.212，根據(jù)LMR 的曲線形狀，考慮LMR 與病人3年生存狀態(tài)是負相關(guān)的關(guān)系。當(dāng)LMR 取4.88時約登指數(shù)最大。所以，在我們的研究中，取PLR=140.35 及LMR=4.88作為分界點，將病人分為低PLR 組（PLR＜140.35）、高 PLR 組（PLR≥140.35）和低 LMR 組（LMR＜4.88）、高LMR組（LMR≥4.88）。

2.2 PLR、LMR 分組后臨床資料的比較

低PLR與高PLR 與癌胚抗原（CEA）、CA19-9、T 分期、N 分期、病理學(xué)TNM 分期、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑及3年生存狀態(tài)均有關(guān)系（

P

＜0.05）。而低LMR和高LMR 與性別、年齡、CEA、CA19-9、T 分期、N 分期、病理學(xué)TNM 分期、鮑曼分型、腫瘤直徑以及3 年生存狀態(tài)之間均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05），見表1。

表1 不同血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）分組后胃癌病人臨床病理資料的比較/例

2.3 胃癌預(yù)后的單因素及多因素分析

年齡、CEA、CA19-9、TNM 分期、鮑曼分型、分化程度、腫瘤直徑、PLR 及LMR 均是影響胃癌病人術(shù)后生存率的因素，其中CEA、CA19-9、TNM 分期、腫瘤直徑，PLR及LMR是胃癌病人預(yù)后的獨立影響因素，見表2。

表2 胃癌病人預(yù)后的單因素及多因素分析

2.4 PLR、LMR 分組后的生存分析

低PLR 組和高PLR 組的生存曲線之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=218.117，

P

＜0.05），其中高PLR 組生存期為（35.624±1.114 月），3 年總生存率為46.7%，低PLR 組生存期為（52.968±0.558 月），3 年總生存率為88.0%。低LMR 組和高LMR 組的生存曲線之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=135.896，

P

＜0.05），其中低LMR 組生存期為（39.788±0.940）月，3 年總生存率為 56.9%，高LMR 組生存期為（53.941±0.572）月，3年總生存率為89.9%。將病人進一步分為低PLR 高LMR 組、高PLR 高 LMR 組、低 PLR 低 LMR 組及高 PLR 低 LMR組這四組。四組生存曲線之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=410.390，

P

＜0.05），四組病人兩兩比較，運用Bonferroni 法校正

P

值，以

P

＜0.008 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，除了高 PLR 高 LMR 組與低 PLR 低 LMR 組的生存曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.008），其他幾組比較，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.008），見表3。不同組 的 生 存 期 分 別 為（55.801±0.509），（49.306±1.461），（49.634±1.017），（27.884±1.242）月，3 年生存率分別為94.4%、76.4%、79.5%、30.0%。

表3 不同PLR、LMR分組病人生存曲線之間的比較

3 討論

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高，預(yù)后差的特點。炎癥反應(yīng)，在癌癥的進展中扮演著重要的角色。慢性炎癥是一種對組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失的保護性反應(yīng)，它同時也參與了癌變過程的許多重要環(huán)節(jié)，而且有些炎癥遞質(zhì)則是直接或者間接參與了癌細胞擴散的過程。炎癥反應(yīng)可以由癌癥所引發(fā)的突變來激活，并且可以通過相關(guān)炎癥因子促進癌癥的進展。而外源性和內(nèi)源性炎癥又可導(dǎo)致免疫抑制，這些都為癌癥的進展提供了一個良好的環(huán)境。PLR 及 LMR 都是血常規(guī)中的常見指標，胃癌病人術(shù)前和術(shù)后都會完善血常規(guī)檢查以了解病人的病情，因此血常規(guī)具有采集方便、結(jié)果可靠的特點。本研究選取了PLR 以及LMR 炎癥相關(guān)指標，來研究其對于胃癌病人預(yù)后的影響。

血小板與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)，血小板可以通過活化及釋放細胞因子和表達多種粘附受體參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的過程。而抑制血小板活化可以有效的抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，這表明血小板是腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的。據(jù)推測，血小板與癌細胞的結(jié)合也可以保護癌細胞免受剪切誘導(dǎo)的損傷，并促進癌細胞在人體內(nèi)的定植。PLR 是臨床中可以有效反映血小板功能的指標，所以臨床上可以通過研究PLR 高低與胃癌的關(guān)系來探討血小板在胃癌當(dāng)中的作用。有研究指出，PLR 的高低在結(jié)腸癌病人的預(yù)后的評估中有重要的價值，Deng等的研究中指出，PLR 與食管癌病人的預(yù)后有著顯著的關(guān)系，而高PLR 可能提示食管癌病人的臨床病理結(jié)果較差。一項關(guān)于乳腺癌的研究指出，高PLR與乳腺癌病人的生存率相關(guān)。在我們的研究當(dāng)中，高PLR 是胃癌病人預(yù)后的獨立影響因素，高PLR組病人的生存時間明顯短于低PLR組病人。高PLR組病人3年生存率為88%，而低PLR組病人3年生存率為46.7%。這就說明隨著PLR 值的升高，胃癌病人的預(yù)后越差。

淋巴細胞在抑制腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要的作用，它們往往都具有強大的清除腫瘤細胞以及促進腫瘤細胞歸巢的能力，淋巴細胞也可以在人體的微環(huán)境中表達多種細胞因子，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。淋巴細胞被認為是免疫反應(yīng)的監(jiān)測指標以及臨床療效的預(yù)測因子，近期出現(xiàn)的針對癌癥病人的免疫療法也與淋巴細胞對于腫瘤細胞的清除作用密不可分。單核細胞同樣也是人體防御系統(tǒng)的重要組成部分，有研究指出，它在人體中可以分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs），該細胞是腫瘤微環(huán)境中的一個重要角色，它促進腫瘤的發(fā)展同時也可以促進腫瘤周圍微血管的生成從而導(dǎo)致腫瘤細胞的擴散。所以，我們可以選擇淋巴細胞計數(shù)與單核細胞的計數(shù)的比值來用于預(yù)測胃癌病人的預(yù)后狀況。而在之前的一些研究當(dāng)中，也證明了LMR 與多種腫瘤間的關(guān)系。在一項關(guān)于上皮癌的薈萃分析中指出，病人治療前的LMR 與晚期上皮癌的臨床治療結(jié)果相關(guān)。徐金良等的研究結(jié)果顯示，LMR 等血常規(guī)中的常見指標可協(xié)助鑒別診斷良惡性卵巢腫瘤，同時在卵巢癌臨床病理分期的判斷中有意義。我們發(fā)現(xiàn)LMR是胃癌病人預(yù)后的獨立影響因素。低LMR 組病人與高LMR 組病人的總生存率在統(tǒng)計學(xué)上有差異，其3年生存率分別為56.9%和89.9%。所以，隨著LMR值的升高，胃癌病人的預(yù)后越好。

以往已經(jīng)有研究證實了PLR 和LMR 與胃癌病人預(yù)后的關(guān)系。但是很少有研究將兩個指標聯(lián)合在一起來探討其對于胃癌病人預(yù)后的影響。在我們的研究中，病人被進一步分為低PLR 高LMR組、高 PLR 高 LMR 組、低 PLR 低 LMR 組、高 PLR 低LMR 組。這四組病人的生存時間總體上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而我們發(fā)現(xiàn)只具備一種危險因素的高PLR 高 LMR 組 以 及低 PLR 低 LMR 組之間 的 生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而高PLR 低LMR 組比其他三組病人的預(yù)后差。因此，如果病人術(shù)前檢查提示PLR高而LMR低，則表明該病人的預(yù)后可能較差。

綜上所述，PLR 及LMR 與胃癌病人的預(yù)后有著密切的關(guān)系。PLR 值越高，LMR 值越低都預(yù)示著胃癌病人預(yù)后越差，而如果該病人術(shù)前檢查提示PLR值較高而且LMR 值較低，則說明預(yù)后會更差。本研究仍有不足之處，如研究屬于回顧性研究，隨訪時間較短，只有病人總生存時間（OS）的數(shù)據(jù)，尚需要大樣本、多中心的臨床試驗來驗證結(jié)論的可靠性。