姚慧，吳發(fā)國，范家偉，張麗，張奇

近年來研究發(fā)現(xiàn)骨可以作為內(nèi)分泌器官來參與調(diào)節(jié)血糖的代謝，其中在成骨細(xì)胞中特異性表達(dá)的血清骨鈣素（osteocalcin，OC）是參與機(jī)體血糖調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌激素，在許多慢性疾病如2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈粥樣硬化性疾病中均存在著慢性低度炎癥。慢性炎癥反應(yīng)在T2DM 的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用，比如與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗、糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥有關(guān)，盡管眾多研究表明胰島素抵抗、肥胖、氧化應(yīng)激和高血糖均與慢性炎癥有關(guān)，但關(guān)于血清OC水平與慢性炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系的臨床報道較少，因此，本研究旨在探討老年T2DM 病人血清OC 水平與慢性炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018―2020 年在華東師范大學(xué)附屬蕪湖醫(yī)院（蕪湖市第二人民醫(yī)院）老年醫(yī)學(xué)科就診的192 例病人的病歷資料，其中T2DM 組92例，非 T2DM 組 100 例，所有入選者年齡≥60 歲，女性的病人均已絕經(jīng)。其中，T2DM 診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷以及分型標(biāo)準(zhǔn)，受試者對實驗檢測類型知情并同意參與實驗，實驗開始前簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、腎功能損害，糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)，影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等一系列自身免疫性疾病，嚴(yán)重的心、肺臟器疾病，惡性腫瘤，以及各種先天性和獲得性骨代謝異常疾病，近期有服用抗骨質(zhì)疏松藥物、鈣劑、維生素D 及糖皮質(zhì)激素類藥物史。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

所有受試者記錄包括受試者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量和血壓等一般資料，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），所有受試對象夜間禁食8-12 h 后次日清晨采集空腹靜脈血，測定OC、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后 2 h 血 糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、超敏C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、單核細(xì)胞計數(shù)（monocyte count，MONO）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count，NEUT）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte count，LYMPH）、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（eosinophil count，EO）、嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)（basophil count，BASO）。FBG、2hPG 測定采用葡萄糖氧化酶法，應(yīng)用Beckman CurteLX-20 型全自動生化分析儀，試劑由北京中免東雅生物技術(shù)研究所提供；OC 測定采用化學(xué)發(fā)光法，應(yīng)用Beckman curteLX-20全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，HbA1c 測定采用采用Beckman curteLX-20 全自動生化儀，試劑由廣東優(yōu)尼德生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及OC 水平比較

兩組間年齡、BMI、Hs-CRP、WBC、NEUT、LYMPH、BASO 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。與非T2DM 組比較，老年T2DM 組中病人FPG、HbA1c、P2PG、SF、Hs-CRP、MONO 升高，血清OC 水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。見表1。

表1 老年2型糖尿?。═2DM）組與非T2DM組一般資料及OC水平比較

2.2 老年T2DM 組中血清OC 水平與慢性炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血清OC 水平與SF、Hs-CRP、EO呈負(fù)相關(guān)（

P

＜0.05）。見表2。

表2 老年T2DM組中血清骨鈣素（OC）與慢性炎性指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 OC與慢性炎性指標(biāo)的線性回歸分析

經(jīng)多元逐步回歸分析，校正血糖、BMI影響后，OC 水平仍與SF、Hs-CRP獨(dú)立相關(guān)（

P

＜0.05），見表3。

表3 老年T2DM組中血清骨鈣素（OC）與慢性炎性指標(biāo)的線性回歸

3 討論

OC是一種特異非膠原酸性糖蛋白，是骨組織中含量最豐富并由非增殖期成骨細(xì)胞合成和分泌，在調(diào)節(jié)骨的代謝中起重要作用，有臨床研究發(fā)現(xiàn)血清OC 水平與血糖及胰島素抵抗以及胰島素的敏感性均密切相關(guān)，Ma 等的研究發(fā)現(xiàn)在 T2DM 病人中，無論是在老年男性還是在絕經(jīng)后女性中，血清OC 水平與 HBA1C 呈負(fù)相關(guān)，與 HOMA-β 正相關(guān)，而與血脂代謝并未發(fā)現(xiàn)有確切的相關(guān)性。蘇曉慧、李維辛研究也發(fā)現(xiàn) OC 對老年 T2DM 病人的胰島素分泌功能及胰島素敏感性具有積極的調(diào)節(jié)作用。Kunutsor 等的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，在 T2DM 病人中，血清OC 水平是下降的。本研究發(fā)現(xiàn)與非T2DM 組比較，老年T2DM 病人血清OC 水平顯著下降，這也與既往研究結(jié)果一致。本研究同時也發(fā)現(xiàn)在老年T2DM 病人中，慢性炎癥指標(biāo)如SF、Hs-CRP 以及單核細(xì)胞計數(shù)較非T2DM 組是升高的，表明慢性炎癥反應(yīng)可能在T2DM 的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。

OC 可能參與系統(tǒng)性慢性炎癥的發(fā)生，田駱冰等最新研究也發(fā)現(xiàn)在中年2型糖尿病伴血脂異常病人中，血清OC 水平與Hs-CRP 呈負(fù)相關(guān)，與對照組相比，T2DM 病人的血清OC 下降，而慢性炎癥指標(biāo)卻是升高的。故與非糖尿病病人相比，在T2DM病人中，血清OC 水平可能與慢性炎癥指標(biāo)具有更顯著的負(fù)相關(guān)，先前的動物和體外研究表明OC 影響脂肪組織中的脂肪生成和局部炎癥。Guedes等研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠具有胰島素抵抗和局部脂肪組織炎癥，給予OC 后，胰島素抵抗水平下降，脂肪組織中的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)也下降，在T2DM型糖尿病病人中，OC水平與軀干脂肪百分比呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，OC 可能在脂肪代謝和慢性炎癥中發(fā)揮作用。最新有類似研究發(fā)現(xiàn)在T2DM中，血清OC與hs-CRP、SF、嗜堿性細(xì)胞計數(shù)及單核細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且有統(tǒng)計學(xué)意義，本研究也發(fā)現(xiàn)在T2DM 病人中，血清OC 水平與慢性炎癥指標(biāo)如血清鐵蛋白水平、Hs-CRP以及單核細(xì)胞計數(shù)成負(fù)相關(guān)，經(jīng)多元回歸分析結(jié)果提示血清OC 水平與 SF 和 Hs-CRP 獨(dú)立相關(guān)，表明在 T2DM 病人中，血清OC 水平可能是慢性低度炎癥治療的一個保護(hù)性靶點(diǎn)。

SF 被廣泛認(rèn)為不僅是參與鐵代謝的關(guān)鍵蛋白，而且是非特異性急性炎癥的標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化的發(fā)生顯著相關(guān)。而之前也有研究發(fā)現(xiàn)鐵代謝與脂肪細(xì)胞胰島素抵抗以及脂肪因子的調(diào)節(jié)相關(guān)，蘆晶晶等研究也發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松病人中，血清鐵蛋白水平顯著升高，且與病人髖部以及腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)。Hs-CRP 主要是由急性時相肝細(xì)胞合成的一種炎癥因子，是反應(yīng)炎癥的一種非特異性敏感指標(biāo)，一系列研究發(fā)現(xiàn)Hs-CRP 與糖尿病以及骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) OC 可能通過 Hs-CRP 等發(fā)生炎癥反應(yīng)從而影響頸動脈內(nèi)膜厚度，OC可能是通過降低炎癥反應(yīng)和刺激胰島素信號通路來改善胰島素抵抗。

綜合先前實驗結(jié)果及本研究發(fā)現(xiàn)，無論在嚙齒動物還是在人類中，OC 均參與了血糖的代謝調(diào)節(jié)，可能通過對慢性炎癥指標(biāo)的調(diào)節(jié)間接或直接參與血糖的調(diào)節(jié)，而高OC 水平為糖尿病的保護(hù)因素，或許能夠為老年T2DM 病人尋求新的治療方法。本實驗中觀察樣本病例數(shù)較少，周期短，在后期研究中，還需加大樣本量和隨訪時間，納入成人T2DM 病人進(jìn)行研究，進(jìn)一步明確血清OC 水平可能是慢性低度炎癥治療的一個保護(hù)性靶點(diǎn)。