史恒峰，王棟，陳志萍

2019年12月在中國武漢地區(qū)，新型冠狀病毒引起的肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）被發(fā)現(xiàn)，其后傳播極其迅速，截至 2020 年 6 月 7 日，全國累計84 630 例確診病例出現(xiàn)，防疫形勢非常嚴峻。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委2020年3月3日印發(fā)的第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，影像學(xué)表現(xiàn)在該病的診斷、分型、解除隔離和出院標準中均有著重要地位，并且前期的診療工作中我們發(fā)現(xiàn)影像表現(xiàn)與流行病史和臨床特征比較具有一定的時間順序性，本研究分析該特性，希望為更好的指導(dǎo)新冠肺炎的治療和評估提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1―2 月安慶市立醫(yī)院確診且在院治療的NCP 病人81 例，其中男48 例（59.3%），女33 例（40.7%），年齡（43±13）歲，年齡范圍為16～80 歲。無癥狀感染者3 例（3.7%），輕型3例（3.7%），普通型74 例（91.4%），重型1 例（1.2%），危重型0 例（0%）。且病人中13 例（16%）有基礎(chǔ)疾病或相關(guān)手術(shù)史，含肺氣腫3 例，肺結(jié)核1 例，糖尿病 3 例，高血壓 5 例，心臟病 1 例，近 5 年內(nèi)肺部或心臟手術(shù)史3 例，部分病人同時具有以上多種疾病或手術(shù)史。納入標準：病原學(xué)標本實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸為陽性的病人，發(fā)病后7 d內(nèi)行CT 檢查且圖像清晰度能用于診斷。入組病例含病程中癥狀輕微但無明顯影像學(xué)改變的輕型病人，有影像學(xué)表現(xiàn)但無明顯新型冠狀病毒肺炎臨床表現(xiàn)的無癥狀感染者。排除標準：無以上病原學(xué)證據(jù)者。無明顯臨床癥狀也無影像學(xué)表現(xiàn)的新冠病毒核酸檢測陽性者。病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 影像學(xué)檢查方法

使用美國通用公司16 排螺旋CT（GE BrightSpeed），檢查前訓(xùn)練病人吸氣屏氣。首先掃描胸部正位定位像，然后確定肺部掃描范圍（自肺尖部至較低膈腳下方1 cm），并調(diào)整肺部CT的實際掃描長度。

掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚度為7.5 mm，螺距0.625 mm。掃描后重建層厚為5 mm 的縱隔窗圖像和層厚1.25 mm 的肺窗HRCT 圖像，并將數(shù)據(jù)發(fā)送至GE aw4.7 后處理工作站和PACS系統(tǒng)。

1.3 臨床特征的時間點記錄

記錄每例病人自疫源地（武漢）返鄉(xiāng)日期（return date，RD）或明確接觸確診病人的具體日期（contact date，CD），若多次接觸確診病人則記錄最后一日，若接觸史不明確則記錄最后一次處于多人密閉環(huán)境的日期CD，若返鄉(xiāng)前即開始發(fā)病則不記錄。記錄9項主要病毒性肺炎臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、乏力、咽痛、頭痛、肌肉酸痛、消化道癥狀）首次出現(xiàn)的日期（symptom date1，SD1）。全部病程中（含入院前及院內(nèi)）體溫上升和下降恢復(fù)的具體日期（以當(dāng)日最高腋窩溫度37.3 ℃為界），體溫上升達到異常首日（temperature date1，TD1），體溫下降達到正常首日（temperature date2，TD2）。治療后呼吸道及其他臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)（與全身癥狀最差日比較）的日期（symptom date2，SD2）。若為無癥狀感染者則以上臨床或體溫項目記錄為0。

1.4 實驗室指標的時間點記錄

記錄咽拭紙或肛拭紙標本核酸檢測首次檢測結(jié)果為陽性的日期（nucleic acid date positive，ND），治療后轉(zhuǎn)歸為陰性并持續(xù)至出院的時間點（nucleic acid date negative，ND）；首次核酸檢測是陰性的，記錄其出現(xiàn)日期為ND。

1.5 影像學(xué)表現(xiàn)時間點的記錄

記錄首次CT 檢查的日期及結(jié)果是否為陽性，若首次CT檢查結(jié)果為陽性，記錄其日期為（CT1）；若首次CT 檢查為陰性，記錄其日期為（CT1）。記錄病程中影像學(xué)表現(xiàn)達到峰值的日期（CT2）并根據(jù)5 分法評分峰值病灶的影像學(xué)表現(xiàn)，評分標準為：0分無病變，1分少量病變，2分中等量病變，3 分大量病變，4 分彌漫性病變。記錄出院前最后一次CT 檢查的日期（CT3）并評分殘余病灶的影像學(xué)表現(xiàn)?！坝跋駥W(xué)峰值”是指橫向比較整個病程中所有影像學(xué)資料后肺部病灶范圍、數(shù)量、病變程度進展達到最大值（若部分病灶進展但部分消退仍定義為進展），由兩位影像科主治醫(yī)師使用雙盲法獨立評估，兩人評價不一致時，請第三位高級職稱醫(yī)師共同討論決定。若為無影像學(xué)改變的輕型病人則以上項目記為0。

1.6 影像學(xué)時間點與臨床特征及實驗室指標異常時間點的比較

計算并記錄RD 或CD 與SD1 之間的日期差，可視作臨床潛伏期（clinical latent period，CLP）=SD1-RD/CD。首次影像學(xué)檢查結(jié)果為陽性或陰性的日期CT1 或CT1與臨床癥狀發(fā)生日之差，可視作影像學(xué)-臨床潛伏期，其中粗潛伏期（radiographic latent period1，RLP1）=CT1-SD1，真潛伏期 RLP=CT1-SD1。將CT2 和TD2 與之間相隔的天數(shù)定義為影像學(xué)-體溫滯后期（radiographic lag period2，RLP2）=CT2-TD2，SD2與CT2之間的差值定義為臨床-影像學(xué)恢復(fù)期（recovery phase，RP）=SD2-CT2。計算ND與CT1 之間的差值可作為核酸轉(zhuǎn)陽-影像學(xué)潛伏期（nucleic acid latent period1，NP1）=ND-CT1，而 ND與CT2 的差值應(yīng)可以看做核酸轉(zhuǎn)陰-影像學(xué)滯后期（nucleic acid latent period2，NP2）=ND-CT2。計算ND 與SD1 的差值可作為核酸真潛伏期NP=NDSD1。

以上項目若各日期差為正值則正常記錄，若為同一天記錄為0，為負值則在數(shù)字前加-。因RD 與SD1 之差可能短于病毒潛伏期，故在其差值CLP 前加＞，并單獨計算其CLP。若返鄉(xiāng)前即開始發(fā)病或無明確接觸史則不計算CLP。有影像學(xué)表現(xiàn)的無癥狀感染者僅計算影像學(xué)潛伏期CT1-RD/CD 和NP1、NP2，輕型病人僅計算CLP。

2 結(jié)果

2.1 病人來源及起病時臨床癥狀情況

自疫源地返回的一代病人共45 例（55.6%），接觸疫源地病人被傳播的二代病人共31 例（38.3%），接觸二代病人被傳播的三代病人有3 例（3.7%），證明由于政府防疫措施的有力和及時，NCP 肺炎在非疫源地的傳播得到有效抑制。無明確疫源接觸史的有2 例（2.5%），說明極少數(shù)情況下會有不明途徑的傳播。

首次臨床癥狀的發(fā)生為78 例（96.3%），按發(fā)生頻率排序為 ：發(fā) 熱 65 例（80.2%），咳嗽 54 例（66.7%），咳痰33 例（40.7%），其中僅5 例咳少量黃痰，剩余28 例均為少量白痰。乏力29 例（35.8%），畏寒26 例（32.1%），胸悶20 例（24.7%），其中2 例伴有胸痛，1 例伴有心慌。肌肉酸痛19 例（23.5%），其中14 例為全身肌肉酸痛，3 例為背痛，1 例為腰痛，1例為下肢痛。消化道癥狀18 例（22.2%），其中含納差9例，惡心6例，腹脹2例，腹瀉2例，嘔吐2例多種具體癥狀。頭痛15 例（18.5%），其中9 例伴頭暈。咽痛9 例（11.1%），其中1 例伴口干?？梢钥闯霭l(fā)熱及呼吸道癥狀為NCP 病人起病時最常見的臨床表現(xiàn)。

2.2 潛伏期及起病期影像學(xué)時間特征分析

CLP一般在7 d 左右，但無論是有明確接觸日的NCP 病人還是僅有明確返鄉(xiāng)日的武漢歸來病人，CLP 的范圍均在0～26 d不等，變化幅度較大。

RLP1 的中位數(shù)為3 d，其中有15 例（20%）為 1 d，且僅有2例（2.7%）的病人RLP1為負值，說明絕大部分的CT1 均在SD1 出現(xiàn)后，且以1 d 較多，但也有極少數(shù)病人的SD1出現(xiàn)發(fā)生于CT1之后。見表1。

表1 新型冠狀病毒肺炎潛伏期/滯后期統(tǒng)計表

有RLP的病人為6 例，占病人總數(shù)的7.4%，意味著少數(shù)病人發(fā)病后5 d 內(nèi)核酸篩查都有可能是陰性。

無癥狀感染者的影像學(xué)潛伏期的部分病人數(shù)量很少，且影像學(xué)表現(xiàn)輕微（影像學(xué)峰值評分均值僅為1.67分），病情發(fā)生和發(fā)展緩慢。

NP1的范圍為-6～7 d。說明在CT1前后一周內(nèi)都有可能檢測出核酸為陽性，但是CT1 當(dāng)日有26 例（33.3%）病人核酸檢測為陽性，其后4 d 共有59 例（75.6%）的大部分受試者核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陽。也有小部分人12例（15.4%）的核酸檢測呈陽性早于CT1。

2.3 恢復(fù)期影像學(xué)指標與臨床、病原學(xué)指標的時間關(guān)系

大部分病人51 例（77.3%）的RLP2 均在體溫下降之后，甚至在體溫下降后還可能有所進展，其中體溫下降當(dāng)日有8 例（12.1%），以后4 d 共有35 例（53%）。但也有小部分人15 例（22.7%）體溫的下降晚于CT2。

RP 的統(tǒng)計結(jié)果證明大部分病人58 例（78.4%）的全身癥狀的緩解SD2均在影像學(xué)表現(xiàn)開始緩解之后，其中CT2當(dāng)日和以后4 d共有41例（55.4%）。但也有小部分病人16 例（21.6%）的SD2 緩解早于CT2。

NP2 的范圍為-7～20 d，其中73 例（94.8%）為0或正值，說明絕大部分核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陰均發(fā)生于CT2出現(xiàn)之后。但也有小部分人4例（5.2%）核酸轉(zhuǎn)陰先于CT2。

NP 的人數(shù)為 6 例，占病人總數(shù)的 7.4%，NP 的范圍為0～6 d，意味著很小部分NCP 病人在發(fā)病臨床癥狀出現(xiàn)后1周內(nèi)都具有核酸檢測仍是陰性的可能性，防疫工作者在篩查工作中應(yīng)有所注意。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)的評分分析

影像學(xué)峰值日肺部病變的評分結(jié)果顯示大部分NCP病人55例（73.3%）病情程度均為輕度或中度，大量病變及彌漫性病變的僅占26.7%。而出院前末次影像學(xué)表現(xiàn)評分表明大部分病人（88%）出院前肺部病灶也可達到輕度或中等程度，不會造成嚴重后果。但同時完全吸收，評分為0 者僅占5.3%，說明同時肺部病灶的吸收期也較慢，可能在出院后需要長期恢復(fù)。并且有6.7%的病人出院前仍評估為大量或彌漫性病灶，更證明了NCP 肺炎病程的持續(xù)性。兩位觀察者對于肺部病灶影像學(xué)峰值的評估一致性：Kappa 系數(shù)為0.82，兩位觀察者評價一致性強。見表2。

表2 新型冠狀病毒肺炎各影像學(xué)評分的人數(shù)/例（%）

3 討論

擇機影像學(xué)檢查結(jié)合首次臨床癥狀出現(xiàn)日在NCP 發(fā)病初期具有重要指導(dǎo)意義。臨床潛伏期的判斷不具有很強的臨床價值，首先其長度最長可達26 d，不同的個體中差異性較大，其次相當(dāng)一部分病例曾多次乘坐交通工具或在多人密閉場合聚集，故無法厘清接觸傳染者的確切日期；而且很多二代被傳染者多次接觸不同的一代傳播者、很多一代者本身并無核酸陽性的確診史，造成傳染日期更難以判斷，所以在疫情初期核酸檢測條件缺乏下單純希望通過潛伏期來篩查NCP 感染者難度非常大。棘手的是即使作為確診手段的核酸檢測不但假陰性率高、獲得結(jié)果耗時長、需要反復(fù)多次采樣，還存在一個窗口期，本研究發(fā)現(xiàn)至少7.4%的人早期核酸結(jié)果呈陰性，TAO 等也統(tǒng)計了首次核酸檢測由陰性轉(zhuǎn)呈陽性需要（5.1±1.5）d?？赡苡?5%的病人存在首次影像學(xué)檢查為陰性，在SD1 出現(xiàn)后的影像學(xué)潛伏期間的核酸檢測和影像學(xué)結(jié)果均存在陰性的可能，不但讓防疫工作者產(chǎn)生誤判，還可能讓漏診的NCP病人因未被及時隔離而出現(xiàn)疫情傳播。

NCP 首次臨床癥狀的出現(xiàn)形式多樣，但仍舊和其他病毒性肺炎一樣，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為最常見癥狀，且發(fā)生率和病人自我感知度較高，易于回溯具體日期。加入SD1和窗口期相對較窄的CT1作為前后兩個標桿后，可以分別在影像學(xué)-臨床潛伏期后和核酸轉(zhuǎn)陽-影像學(xué)潛伏期后做CT 掃描和RTPCR 檢測，能有效提高對NCP 病人的篩查效能。影像學(xué)檢查特別是胸部CT檢查迅捷且普及度高，全國大部分縣鎮(zhèn)級以上醫(yī)院均有配備，而且影像學(xué)結(jié)果的客觀性更強，在NCP 的早期篩查中具有獨特的優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)胸部CT 檢查對于 NCP 診斷還具有很高的敏感度，可以作為首選手段加以運用。

峰值影像學(xué)的判定結(jié)合全身癥狀的緩解在NCP 恢復(fù)期的預(yù)測和評估作用明顯。雖然體溫恢復(fù)正常3 d 以上作為解除隔離和出院標準中的重要一項，但體溫的正常不能完全代表NCP 病情的恢復(fù)，異常也不能完全代表NCP 病情的加重。本組中一例重型病人，體溫正常多日，但呼吸道癥狀持續(xù)加重，氧飽和度僅為84%，最后轉(zhuǎn)為危重型后轉(zhuǎn)院；還有15例（18.5%）病人全程并無體溫的異常以及少數(shù)病人入院治療前體溫已恢復(fù)正常；3 例（3.7%）病人在臨床緩解期體溫短暫升高超過38 ℃，停用干擾素后體溫下降，最終考慮藥物引起的高熱。77.3%的病人體溫恢復(fù)后影像學(xué)表現(xiàn)可能仍處于進展?fàn)顟B(tài)，尚未達到峰值。所以在排除掉藥物因素引起的體溫異常后，影像學(xué)-體溫滯后期結(jié)束再進行CT 掃描更有可能獲得峰值影像學(xué)資料，能更加準確和客觀的對NCP程度進行評估。

全身癥狀的恢復(fù)情況在眾多指標中對于判斷治療是否有效、病人是否進入恢復(fù)階段具有決定性意義，呼吸功能的康復(fù)對處于臨床治療過程中的病人和治愈后病人的恢復(fù)至關(guān)重要。大部分病人（58 例，78.4%）的緩解發(fā)生于影像學(xué)緩解之后，所以出現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)吸收但呼吸道癥狀仍然存在的情況時，臨床醫(yī)生可以對病情做出即將好轉(zhuǎn)的預(yù)判。

連續(xù)兩次呼吸道標本核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陰是出院標準中的必要項目，本研究發(fā)現(xiàn)大部分病人（73 例，94.8%）都有著核酸轉(zhuǎn)陰-影像學(xué)滯后期，所以在此期之后再進行標本采樣能顯著提高檢測效能，指導(dǎo)解除隔離出院。值得注意的是核酸指標轉(zhuǎn)陰的變化性很大，本組中2 例（2.5%）病人院內(nèi)反復(fù)轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽，而且國內(nèi)外多例報道少數(shù)病人病程達1 個月仍持續(xù)核酸陽性，甚至轉(zhuǎn)陰出院后隨訪復(fù)查陽性，NCP核酸表現(xiàn)差異性大考慮可能的原因有：應(yīng)用激素后病毒清除推遲；個體免疫力低下，病毒清除緩慢。故是否可將其作為出院標準仍有疑問。

擇機核酸檢測指導(dǎo)合理配置醫(yī)療資源，擇機影像學(xué)檢查具有輻射防護意義。NCP 病人的核酸檢測篩查和臨床醫(yī)生選擇在病程中某日行核酸復(fù)查具有很大的主觀性。但CT1 和CT2 客觀性較強，可根據(jù)其結(jié)果決定核酸檢測的具體日期，在CT1 當(dāng)天及后3 d 內(nèi)能夠提高核酸檢測的陽性率達74.5%，而在CT2出現(xiàn)的11 d再行核酸檢測能提高真陰性率達80.5%。從而避免了醫(yī)療資源的盲目使用，讓更多的疑似病例能夠在有限資源的前提下得到金標準確診的機會，并提高了有限數(shù)量隔離病房的周轉(zhuǎn)率和利用率。

有學(xué)者提出NCP 病人行CT 檢查對臨床處理的作用尚不清楚，影像學(xué)檢查過程中增加傳播風(fēng)險，中/重度病人可以用 X 線檢查代替 CT等疑問和建議。所以病程中盡可能減少NCP 病人的CT 檢查次數(shù)成為臨床需求。癥狀出現(xiàn)第3日再行影像學(xué)檢查能有效提高陽性率。病人體溫恢復(fù)后，大部分影像學(xué)表現(xiàn)可能仍處于進展?fàn)顟B(tài)，而后才出現(xiàn)病人全身癥狀的緩解，所以在此期間不必重復(fù)使用放射學(xué)檢查評估病情；出院前大部分病人都殘存一些毛玻璃灶或索條灶甚至彌漫性病灶尚未消失，不必要重復(fù)檢查吸收情況。

綜上所述，NCP 是一種流行性可控、大部分病情程度不重但病程較長的疾病，其發(fā)展趨勢總體上符合病程中各節(jié)點時間順序流程圖中顯示的進程順序，將潛伏期/滯后期統(tǒng)計表中的數(shù)字代入流程圖后能估算出每期所需天數(shù)，臨床醫(yī)生把握這種臨床-影像學(xué)時間順序特征將對NCP 病人的篩查和治療有所裨益。當(dāng)然本文總結(jié)和歸納的各類時間點和潛伏期不是絕對的，甚至出現(xiàn)少數(shù)病例時間點顛倒和潛伏期為負值的情況。所以臨床工作者評估病程的同時也應(yīng)該考慮到這些少見情況的出現(xiàn)概率，并加以防范。

因為病人數(shù)非常少且不具有臨床和影像學(xué)特征性，本文未將無影像學(xué)改變的無癥狀感染者納入研究。普通型NCP 病人從發(fā)病到CT 檢查時間明顯短于重型和危重型病人，而安徽不是疫源地且輸入病例大部分為赴武漢的青壯年務(wù)工人員，住院后均判定為輕型或普通型，故受樣本條件所限無法系統(tǒng)的研究重癥及危重癥病人的時間順序特征。