白繼瓊 秦中豪 白曉輝

1 河南省鞏義市人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎病科 451200；2 河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病科； 3 鞏義市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者腎衰的主要原因。DN的主要病理表現(xiàn)為腎臟肥大、血流量增加，腎小球系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增加，進(jìn)而引起腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎衰。研究表明，高血糖可促進(jìn)腎臟細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的分泌和ECM的沉積[1]；TGF-β1及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)在腎臟纖維化發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的危險(xiǎn)因素[2]。血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑可選擇性作用于ATⅡ受體，起到降壓、下調(diào)細(xì)胞因子的作用，進(jìn)而對(duì)糖尿病腎病發(fā)揮保護(hù)作用[3]。本文對(duì)60例DN患者應(yīng)用厄貝沙坦膠囊治療，觀察患者血清TGF-β1、CTGF及纖維化指標(biāo)在治療前后的變化，旨在探討厄貝沙坦膠囊對(duì)DN的治療機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2016年4月—2018年3月在我院腎內(nèi)科接受治療的DN患者120例。均符合糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除合并肺間質(zhì)纖維化、心肌纖維化及慢性肝病等疾病患者。根據(jù)患者就診順序進(jìn)行編號(hào)，單號(hào)者納入觀察組，雙號(hào)者納入對(duì)照組，每組60例。觀察組男34例，女26例；年齡40～78歲，平均年齡(57.2±9.8)歲。對(duì)照組男35例，女25例；年齡40～80歲，平均年齡(57.7±10.2)歲。兩組基本資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)規(guī)治療，包括口服胰島素、飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉、健康宣教，使患者空腹血糖穩(wěn)定在6.0mmol/L以下，餐后3h血糖維持在8.0mmol/L以下。觀察組給予常規(guī)治療的同時(shí)口服厄貝沙坦(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20030016,規(guī)格：0.15g/片)，0.15g/次，1次/d。治療4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF及纖維化指標(biāo)[Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)]水平變化。(1)標(biāo)本采集：分別在治療前、治療后采集每位患者晨起空腹肘部靜脈血5ml，以2 000r/min離心5min獲得上層清液后保存于-80～-20℃的冰箱內(nèi)。(2)血清TGF-β1、CTGF水平檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法(雙抗體夾心ELISA法)檢測(cè)，TGF-β1、CTGF試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。(3)血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量檢測(cè)：采用放射免疫法檢測(cè)，PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN試劑盒均購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF水平對(duì)比 治療前,兩組血清TGF-β1、CTGF含量對(duì)比差異不明顯(P>0.05)，治療后均明顯下降，且與對(duì)照組相比，觀察組血清TGF-β1、CTGF含量明顯下降(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF含量對(duì)比

2.2 兩組治療前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量對(duì)比 治療前,兩組血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量對(duì)比差異不明顯(P>0.05)，治療后均下降，且與對(duì)照組相比，觀察組血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明顯下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平變化情況

3 討論

DN是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者腎衰的常見原因。TGF-β1是一種由多種生物學(xué)活性細(xì)胞因子，它在細(xì)胞外基質(zhì)合成、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤、腎病發(fā)生過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[5]。TGF-β1參與了DN患者的腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化過程，它可促進(jìn)ECM積聚，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞CTGF表達(dá)增加，并通過活化Smad信號(hào)通路，刺激纖維連接蛋白、膠原等多種ECM成分的合成，從而引起系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和凋亡，最終導(dǎo)致腎小球硬化的發(fā)生[6]。通過抑制TGF-β1的表達(dá)可減少DN患者腎小管細(xì)胞的凋亡[7]。抑制TGF-β1可明顯減輕慢性腎損害，TGF-β1表達(dá)上調(diào)則會(huì)使得腎纖維化加重[8]。

CTGF是TGF-β1的重要下游因子，生理?xiàng)l件下，腎小球極少表達(dá)CTGF，而在高血糖刺激情況下，CTGF表達(dá)明顯上調(diào)[9]。DN早期CTGF表達(dá)明顯升高，隨著病情加重，腎小球的CTGF表達(dá)水平不斷升高[10]。CTGF對(duì)纖維連接蛋白增生、細(xì)胞表面整合蛋白表達(dá)、ECM蛋白沉積均有促進(jìn)作用，加速了炎癥和纖維化的形成。可見，CTGF在DN患者腎臟損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[10]。實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病大鼠腎組織TGF-β1、CTGF基因及蛋白含量較正常大鼠顯著升高，提示TGF-β1、CTGF表達(dá)上調(diào)有利于DN的進(jìn)展[11]。

研究證實(shí)，厄貝沙坦對(duì)DN有減少蛋白尿、保護(hù)腎功能等作用[12]。本文中，觀察組患者應(yīng)用厄貝沙坦治療后，血清TGF-β1、CTGF表達(dá)量均較治療前明顯下降，且明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步對(duì)兩組患者纖維化指標(biāo)進(jìn)行觀察比較，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示厄貝沙坦可有效抑制TGF-β1、CTGF的表達(dá)，減少PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN等纖維化指標(biāo)的釋放，從而減緩或控制了患者慢性腎損害，這可能是厄貝沙坦在DN中減輕腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制。

綜上所述，TGF-β1、CTGF在DN患者血清中呈高表達(dá)，兩者在DN的腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，因此早期對(duì)DN患者血清中的TGF-β1、CTGF水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，并及時(shí)給予治療，降低血清TGF-β1、CTGF水平。而厄貝沙坦可抑制TGF-β1、CTGF的表達(dá)，從而減輕或控制慢性腎損害，這可能是厄貝沙坦治療DN的一個(gè)重要機(jī)制。