劉利民

（磁縣腫瘤醫(yī)院，河北 邯鄲 056500）

0 引言

食管癌屬于臨床上常見的惡性腫瘤疾病之一，主要表示食管上皮來源的惡性腫瘤，常見的臨床表現(xiàn)為吞咽食物時(shí)存在明顯的哽咽感或者胸骨后疼痛等，此類疾病主要好發(fā)于中老年男性人群。賁門癌主要發(fā)生于食管與胃部的交界處，早期階段的患者臨床癥狀不明顯，到了晚期階段常見的臨床表現(xiàn)為嘔吐、吞咽困難等。近幾年，食管癌、賁門癌疾病的發(fā)生率均呈現(xiàn)一定上升趨勢，但是遠(yuǎn)側(cè)胃癌疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢。據(jù)報(bào)道，近10年，食管癌疾病存在輕微下降的趨勢，但是賁門癌以及遠(yuǎn)側(cè)胃癌疾病的發(fā)生率無明顯變化[1]。因此，積極分析上消化道惡性腫瘤死亡情況，對(duì)于提出相關(guān)防治措施具有重要意義。不僅需要了解上消化道惡性腫瘤疾病死亡趨勢，同時(shí)也需要進(jìn)一步上消化道惡性腫瘤具體發(fā)病機(jī)制。研究稱[2]，XPA基因多態(tài)性的變化對(duì)蛋白質(zhì)功能存在影響，能夠破壞機(jī)體DNA，進(jìn)而損傷機(jī)體修復(fù)能力。但是目前關(guān)于XPA基因多態(tài)性與食管癌、賁門癌疾病的關(guān)系研究較少。惡性腫瘤疾病的發(fā)病登記工作對(duì)于分析惡性腫瘤的發(fā)病率、發(fā)病原因以及評(píng)估療效等方面均具有重要的作用。因此，本次研究重點(diǎn)分析上消化道惡性腫瘤死亡趨勢分析及其與XPA基因多態(tài)性關(guān)系，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取某省A縣和B縣。A縣位于河北省南部，其中男32萬人，女有31萬人，地形比較復(fù)雜，由西向東的方向山區(qū)、丘陵以及平原各占約三分之一；其中B縣位于河北省的西南部，其中男19萬人，女18萬人，地形比較單一，均為山區(qū)。再分別從A縣以及B縣分別選取食管癌、賁門癌患者，其中食管癌326例，賁門癌252例。再選取同時(shí)期體檢健康者611例作為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 登記報(bào)告方法：本次研究納入的A縣以及B縣20世紀(jì)80年代以及20世紀(jì)90年代的人口資料主要來自于河北省腫瘤防治辦公室。21世紀(jì)的人口資料主要來源于A縣以及B縣的惡性腫瘤發(fā)病以及死亡登記資料。兩縣的死亡登記報(bào)告均是通過三級(jí)防癌網(wǎng)進(jìn)行，即一級(jí)防癌網(wǎng)（鄉(xiāng)村衛(wèi)生室）每月把該村死亡人口以及發(fā)病人口進(jìn)行填報(bào)，報(bào)告至鄉(xiāng)衛(wèi)生院；二級(jí)防癌網(wǎng)（鄉(xiāng)衛(wèi)生院）主管腫瘤的醫(yī)生綜合各村的情況，統(tǒng)一上報(bào)至縣腫瘤防治所（三級(jí)防癌網(wǎng)）。人口資料均由A縣、B縣統(tǒng)計(jì)局及公安局提供，并且兩縣的死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)具保持一致性。腫瘤疾病的分類主要參照國際疾病分類編碼。

1.2.2 提取外周血DNA、XPA A23G基因分型分析：抽取肘部靜脈血溶液2～5 mL即可，置于-80℃冰箱內(nèi)保存，根據(jù)蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法抽取基因DNA，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)法（PCR-RFLP）檢測基因型。Primer Premier5.0設(shè)計(jì)引物，上游引物：5’-CATAGCTGTAGTGGAGTGCC-3’；下游引物：5’-CATCGCTTTGTAAGGGAGGC-3’；PCR反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性3 min，94℃變性30 s，58.5℃退火45 s，72℃延伸7 min。酶切產(chǎn)物采用3%瓊脂糖凝膠電泳檢測，溴化乙錠溶液進(jìn)行染色，數(shù)碼凝膠成像系統(tǒng)確定基因型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用1990年全國普查人口資料計(jì)算中國標(biāo)化率；采用1990年世界標(biāo)準(zhǔn)人口計(jì)算世界標(biāo)化率；死亡率年平均變化率，取以10為底的對(duì)數(shù)，進(jìn)行回歸分析（LgY=LgA+X×LgB），其中Y表示各年的死亡率對(duì)數(shù)，X表示死亡年與初始年的差，計(jì)算LgB。χ2檢驗(yàn)比較基因型頻率，進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡分析。兩組XPA基因型及等位基因型分布情況均采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析OR值、95CI%。采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 某省A縣和B縣食管癌、賁門癌、非賁門胃癌。從80年代至21世紀(jì)A縣食管癌猝死率分別為127.38/10萬、103.29/10萬、86.38/10萬，B縣食管癌猝死率分別為126.36/10萬、77.34/10萬、56.45/10萬。A縣和B縣食管癌的猝死率均呈現(xiàn)顯著下降的趨勢。見表1。

表1 某省A縣和B縣食管癌、賁門癌、非賁門胃癌不同性別死亡率

2.2 某省A縣1985年至2010年死亡地理分布。隨著時(shí)間的推移，山區(qū)地區(qū)死亡率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢，但是在2005年以后，山區(qū)地區(qū)上消化道惡性腫瘤疾病的死亡率逐漸呈現(xiàn)下降趨勢，丘陵以及平原也存在上升趨勢，但是丘陵地區(qū)更為顯著，平原地區(qū)在2005年以后呈現(xiàn)略微下降的趨勢。見圖1。

圖1 某省A縣1985年至2010年死亡地理分布

2.3 三組一般特征分析。三組性別、年齡、吸煙史比較，差異均不顯著（P＞0.05），食管癌以及賁門癌患者UGIC家族史陽性個(gè)體均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。食管癌XPA基因A23G的等位基因頻率與對(duì)照組比較，存在顯著差異（P＜0.05）。見表2。

表2 三組一般特征分析

2.4 XPA A23G SNP基因型頻率與食管癌和賁門癌的敏感性。與對(duì)照組比較，食管癌患者XPA基因A23G的A/A、A/G、G/G基因型頻率均與對(duì)照組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而賁門癌比較，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）食管癌以及賁門癌患者A/G+G/G基因型頻率均明顯低于對(duì)照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 XPA A23G SNP基因型頻率與食管癌和賁門癌的敏感性

3 討論

根據(jù)相關(guān)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，河北省南部、西南部均為上消化道惡性腫瘤疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的地區(qū)，與此同時(shí)，食管癌、賁門癌也是此地區(qū)中常見的惡性腫瘤疾病之一。相關(guān)研究報(bào)道，食管癌、賁門癌等惡性腫瘤疾病開始呈現(xiàn)逐年下降的趨勢，而本次研究結(jié)果顯示，A縣和B縣食管癌的猝死率均呈現(xiàn)顯著下降的趨勢。與目前研究報(bào)道結(jié)果具有一定相似性。此項(xiàng)研究結(jié)果表明該地區(qū)在控制上消化道惡性腫瘤疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的措施方面取得一定成效。另外在地區(qū)分布方面，本次研究還顯示，山區(qū)地區(qū)死亡率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢，但是在2005年以后，山區(qū)地區(qū)上消化道惡性腫瘤疾病的死亡率逐漸呈現(xiàn)下降趨勢，丘陵以及平原也存在上升趨勢，但是丘陵地區(qū)更為顯著，平原地區(qū)在2005年以后呈現(xiàn)略微下降的趨勢。分析其原因可能與地形、地貌存在關(guān)系。其中山區(qū)死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，進(jìn)一步分析其原因可能與改水工作順利存在關(guān)系，以往山區(qū)主要飲用窯水，目前山區(qū)主要飲用深層地下水，水質(zhì)較少，并且經(jīng)濟(jì)也在不斷進(jìn)步，人們生活水平也在不斷上升，飲食習(xí)慣也得到改變，另外丘陵地區(qū)存在上升趨勢，平原地區(qū)雖然呈現(xiàn)輕微下降趨勢，但是總體上還是上升，分析原因可能與平原以及丘陵地區(qū)的改水工作不到位存在關(guān)系，另外也可能與大量使用化肥也有關(guān)，另外平原地區(qū)與丘陵地區(qū)人群主要飲用淺井水，“三氮”水平易出現(xiàn)超標(biāo)的情況。本次研究結(jié)果也與當(dāng)前研究報(bào)道的結(jié)果具有一致性。

國內(nèi)外相關(guān)研究也表示，引起上消化道惡性腫瘤的影響因素較為復(fù)雜，但大多數(shù)研究學(xué)者均表示影響因素主要有環(huán)境、生活方式以及遺傳因素等。而本次研究結(jié)果也表明引起上消化道惡性腫瘤疾病的原因與生活環(huán)境存在一定關(guān)系。A縣和B縣在地理區(qū)域上，上消化道惡性腫瘤隨著時(shí)間進(jìn)展存在一定變化，表明特定的生活環(huán)境對(duì)其可能存在影響。如在生活方式方面，存在不良的飲食習(xí)慣，比如進(jìn)食速度快、喜歡吃燙的食物或者好吃硬食等，另外也存在部分人群喜歡食用腌制食品，腌制食品中含有大量的亞硝酸鹽物質(zhì)，而亞硝酸鹽物質(zhì)又是關(guān)鍵的致癌物質(zhì)。吸煙方面，吸煙已經(jīng)被大多數(shù)研究證實(shí)一定程度上能夠增加上消化道惡性腫瘤疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而本次研究結(jié)果也顯示，在吸煙史方面，對(duì)照組、食管癌組、賁門癌組食管癌以及賁門癌疾病的發(fā)病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與目前相關(guān)研究報(bào)道的結(jié)果具有一定差異性，同時(shí)在性別方面比較，差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析其原因可能與樣本量的選取以及樣本量來源存在一定關(guān)系。另外本次研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，食管癌以及賁門癌患者UGIC家族史陽性個(gè)體均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明上消化道惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳因素可能存在關(guān)系，與目前大多數(shù)研究報(bào)道結(jié)果具有一致性。另外在年齡方面，多項(xiàng)研究均表明上消化道惡性腫瘤疾病的發(fā)病率與年齡也存在一定關(guān)系，但是由于本次研究選取的人群均為60歲左右的人群，導(dǎo)致年齡方面并無顯著差異，期待后續(xù)研究擴(kuò)大年齡范圍，進(jìn)一步分析年齡與上消化道惡性腫瘤疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，提高研究結(jié)果準(zhǔn)確性。

不同的地理環(huán)境以及個(gè)體易感性均可能引起不同的發(fā)病率及死亡率，應(yīng)該針對(duì)性對(duì)A縣和B縣進(jìn)行防治[3]。但是本次研究所選取的A縣和B縣均屬于上消化道惡性腫瘤高發(fā)地區(qū)，食管癌、賁門癌發(fā)生率比較大，需要從整體上控制上消化道腫瘤疾病的發(fā)病率以及死亡率，可以通過大力開展癌前病變的篩查，如采用胃鏡檢查的方式，對(duì)于盡早發(fā)現(xiàn)及治療上消化道惡性腫瘤疾病可行性較大。目前在A縣以及B縣開展食管癌以及賁門癌的早期診斷和治療，一定程度上能夠有效降低A縣以及B縣區(qū)域上消化道惡性腫瘤疾病的發(fā)生率以及死亡率。

XPA基因主要位于9號(hào)染色體，其cDNA長度有1377bp，含有6個(gè)外顯子，編碼的蛋白XPA主要由273個(gè)氨基酸物質(zhì)組成，相對(duì)分子量為31000kDa。XPA屬于一種疏水性蛋白，主要來源于細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核中，XPA蛋白主要包括三個(gè)功能區(qū)，即C端、N端、中心區(qū)，其中C端的功能主要與轉(zhuǎn)錄因子IIH結(jié)合，并將IIH遷移至損傷的位點(diǎn)；其中N端的功能主要與復(fù)制蛋白A進(jìn)行有機(jī)結(jié)合；中心區(qū)的功能主要為與損傷DNA相結(jié)合。屬于一類DNA損傷識(shí)別基因，在核苷酸切除修復(fù)過程中具有重要作用。XPA基因起始密碼子上游4個(gè)核苷酸處，存在A-G多態(tài)[4]。XPA多態(tài)性主要通過影響mRNA三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定或者通過干擾相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子與mRNA進(jìn)行相互作用。有研究稱[5]，XPA基因的5′端非編碼區(qū)域，ATG起始密碼子上游4個(gè)核苷酸處，密碼子A到G的改變，XPA基因的5′非編碼區(qū)可能通過轉(zhuǎn)錄以及后轉(zhuǎn)錄機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，一定程度上可以降低惡性腫瘤疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本次研究結(jié)果也得到相似的結(jié)論，即A/G+G/G基因型能夠明顯降低食管癌以及賁門癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本次研究結(jié)果XPA基因型分布均未偏離Hardy-Weinberg平衡，重復(fù)性較好。

綜上所述，上消化道惡性腫瘤家族史可明顯增加食管癌、賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；A/G+G/G基因型能夠明顯降低食管癌以及賁門癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是本次研究也存在一些不足，基因型頻率在不同患者一般特征方面的差異性值得進(jìn)一步探討，另外樣本量較少，尤其關(guān)于XPA基因多態(tài)性與環(huán)境因素以及遺傳因素方面的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，對(duì)于進(jìn)一步揭示XPA基因多態(tài)性與食管癌疾病的關(guān)系具有極其重要的意義。