孫冬梅

肺癌是世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，每年約有180萬人確診為肺癌，有160萬人死于肺癌，5年生存率<18%，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%，早期患者癥狀不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，只能行姑息性治療[1]?；熀歪槍?duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向治療是針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的兩大主要治療手段[2]。順鉑是非小細(xì)胞肺癌一線化療重要藥物，提高化療患者免疫功能，降低不良反應(yīng)[3]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是目前臨床治療非小細(xì)胞肺癌常用措施，可在一定程度緩解病情，延長(zhǎng)患者生存期，但患者生存率仍然較低[4]?；熓谴蠖鄶?shù)晚期肺癌患者主要治療手段，但患者往往存在耐藥問題，故單純化療效果并不理想。鹽酸?？颂婺崾且员砥どL(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子靶向抗癌藥物，可抑制肺癌細(xì)胞增殖和侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速凋亡，延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量，且價(jià)格較低，容易被患者所接受[5,6]。本研究探討鹽酸?？颂婺崞邢蛑委熀团嗝狼?lián)合順鉑化療治療非小細(xì)胞肺癌臨床療效及KPS評(píng)分變化情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2020年5月我院收治的非小細(xì)胞肺癌患者86例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為靶向組和化療組，每組43例。靶向組中，男29例，女14例；年齡51～79歲，平均年齡(59.13±6.08)歲；腫瘤直徑2～6 cm，平均(3.09±0.46)cm；病理分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期28例；病理類型：腺癌31例，鱗癌7例，大細(xì)胞癌5例?；熃M中，男30例，女13例；年齡50～71歲，平均年齡(60.16±6.24)歲；腫瘤直徑2～5 cm,平均(3.17±0.51)cm；病理分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期26例；病理類型：腺癌29例，鱗癌8例，大細(xì)胞癌6例。2組患者年齡、性別比、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；②患者均符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③患者預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；④患者入組時(shí)均為接受過放療和化療；⑤患者無腦部轉(zhuǎn)移征象；⑥患者及家屬均知情同意且簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患者合并心、肝、腎等嚴(yán)重器官性疾?。虎诨颊邔?duì)化療或靶向藥物存在過敏反應(yīng)；③患者合并其他部位惡性腫瘤；④患者為妊娠或哺乳期女性；⑤患者存在血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾??；⑥患者合并血液系統(tǒng)疾病；⑦患者存在精神或意識(shí)障礙。

1.3 研究方法 2組患者均給予利尿、止吐、水化等治療，如患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降，則根據(jù)患者情況給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.3.1 化療組:化療組使用培美曲塞(四川匯宇制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20173301)聯(lián)合順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362)化療治療，治療前7 d開始補(bǔ)充葉酸片(華北制藥股份有限公司名生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20143386)，治療第1天給予患者500 mg/m2培美曲塞，加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，同時(shí)給予順鉑治療，第1天75 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖靜脈滴注。21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3.2 靶向組:靶向組采用鹽酸埃克替尼片(貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061)靶向治療，用藥方式為口服，125 mg/次，3次/d，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。治療期間密切觀察患者用藥反應(yīng)情況，如患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停止用藥。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR：病灶徹底消失且持續(xù)4周以上，病變淋巴結(jié)短軸縮小至<10 mm；PR：病灶最長(zhǎng)徑之和縮小>30%且持續(xù)>4周；SD：病灶最長(zhǎng)徑之和增加程度<30%或縮小，未出現(xiàn)新的病灶；PD：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。有效率：(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) (1)采用卡式功能量表(KPS)評(píng)分和肺癌生存質(zhì)量評(píng)價(jià)(FACT-1)量表對(duì)KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分總分為100分，評(píng)分越高提示肺癌患者生活質(zhì)量越好；(2)采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平，方法為電化學(xué)發(fā)光法，包括血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原125(CA125),試劑盒購自上?？ㄟ~舒生物科技有限公司；(3)于治療前后抽取2組患者空腹肘靜脈血5 ml，測(cè)定患者炎性因子水平，包括超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)；(4)記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、貧血、血小板降低、白細(xì)胞減少、脫發(fā)等。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 靶向組治療有效率(34.88%)明顯高于化療組(13.95%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.103，P=0.024)；靶向組疾病控制率(86.04%)明顯高于化療組(51.16%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.147，P=0.000)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=43,例(%)

2.2 2組治療前后KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分比較 治療前2組KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后靶向組KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分均高于化療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分比較 n=43,分,

2.3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后靶向組CEA、CA199和CA125水平均低于化療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組治療前后炎性因子水平比較 治療前2組炎性因子水平指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后靶向組hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明顯低于化療組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎性因子水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 靶向組不良反應(yīng)發(fā)生率(18.60%)明顯低于化療組(51.16%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.033，P=0.002)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=43,例(%)

3 討論

肺癌可分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌，非小細(xì)胞癌主要包含肺腺癌和肺鱗癌，其中肺腺癌較為常見[8]。隨著國(guó)內(nèi)工業(yè)化速度加快、人口老齡化加劇、環(huán)境污染日益嚴(yán)重，肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[9]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到2015年我國(guó)肺癌人數(shù)將高達(dá)100萬人，成為世界第一肺癌國(guó)家[10]。非小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高、侵襲力強(qiáng)、發(fā)展迅速、轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差等特點(diǎn)。中晚期非小細(xì)胞肺癌患者2年生存率約為55%，5年生存率約為36%[11]。目前肺癌發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多基因、多因素共同參與的結(jié)果，可能與電離輻射、吸煙和遺傳等因素存在相關(guān)[12]。手術(shù)切除是治愈肺癌的主要方式，但大部分患者就診時(shí)已處于中晚期，已失去了手術(shù)治療時(shí)機(jī)，采用各種治療手段也僅可以延長(zhǎng)生存期，緩解非小細(xì)胞肺癌患者癥狀[13]。

化療治療可阻止腫瘤生長(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死。培美曲塞是非小細(xì)胞肺癌二線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物，為第三代抗腫瘤新藥，其核心為吡咯嘧啶基團(tuán)，目前已在臨床廣泛應(yīng)用[14]。培美曲塞可阻斷嘧啶、嘌呤合成酶，抑制腫瘤細(xì)胞生產(chǎn)過程中葉酸形成，其作用強(qiáng)度相比其他抗葉酸藥物可高達(dá)100倍，能降低胸苷酸合成酶活性，起到抗腫瘤作用[15]。培美曲塞主要經(jīng)尿液排出，其半衰期為35 h左右，約80%藥物與機(jī)體內(nèi)血清蛋白相結(jié)合，與鉑類藥物聯(lián)用不會(huì)影響體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)[16]。

鉑類抗癌藥物只要有卡鉑和順鉑，其中順鉑具有較高化學(xué)穩(wěn)定性，且無交叉耐藥性[17]。順鉑為第一代鉑類藥物，是烷化劑類抗腫瘤藥物，無論對(duì)需氧細(xì)胞還是厭氧細(xì)胞均具有一定活性，其抗癌譜較廣，與各抗癌藥物可起到協(xié)同作用，也是胃癌、食管癌、非小細(xì)胞胃癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等各種中晚期癌癥常用聯(lián)合藥物，進(jìn)入人體后可作用于腫瘤DNA，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，具有細(xì)胞毒性作用，通過干擾癌細(xì)胞分裂抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，從而發(fā)揮抗腫瘤功效[18]。培美曲塞與順鉑聯(lián)合應(yīng)用目前是治療非小細(xì)胞肺癌首選化療方案，患者臨床耐受較好[19]。但化療在有效殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)患者自身傷害較大，存在并發(fā)癥多、生存期短等特點(diǎn)，靶向制劑可特異性選擇致癌位點(diǎn)，在一定程度上保護(hù)機(jī)體正常組織，提高用藥安全性，是近年來治療非小細(xì)胞肺癌一種有效方法[20]。

鹽酸埃克替尼片是臨床常用靶向治療藥物，也是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抑制EGFR信號(hào)通路靶向藥物，已于2014年11月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于EGFR敏感性突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中[21]。鹽酸?？颂婺崞饔脵C(jī)制類似于吉非替尼和厄洛替尼，可與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過可逆、高效抑制表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制致癌信號(hào)通路，延緩肺癌發(fā)展進(jìn)程，改善患者生活質(zhì)量，且價(jià)格低廉，患者接受程度高，對(duì)改善患者臨床癥狀、生活質(zhì)量均具有較好效果[22,23]。

本次研究結(jié)果顯示，靶向組治療有效率和疾病控制率均優(yōu)于化療組，提示相對(duì)于培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方式，鹽酸?？颂婺崞熜Ц语@著，治療后靶向組KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分均高于化療組，提示鹽酸?？颂婺崞邢蛑委熆擅黠@提高非小細(xì)胞肺癌患者KPS評(píng)分和FACT-1評(píng)分。血清腫瘤標(biāo)志物在腫瘤組織中大量存在，對(duì)腫瘤評(píng)估和診斷具有一定輔助作用，且與患者預(yù)后密切相關(guān)，血清腫瘤標(biāo)志物水平多隨病情進(jìn)展而升高，是評(píng)估腫瘤進(jìn)展的重要指標(biāo)，CEA是人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，對(duì)肺鱗癌具有較高特異性。CA100是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，是存在于血液循環(huán)的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原。CA125是從上皮性卵巢癌抗原中檢測(cè)的一種糖蛋白，在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)率極高[24]。治療后靶向組CEA、CA199和CA125水平均低于化療組，提示鹽酸埃克替尼片靶向治療可減緩非小細(xì)胞肺癌疾病進(jìn)展進(jìn)程。hs-CRP、IL-6、和IL-8均為人體重要促炎因子，在腫瘤患者機(jī)體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)，可引發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基大量生成，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，參與非小細(xì)胞發(fā)生發(fā)展過程，且與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后存在密切相關(guān)，治療后靶向組hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明顯低于化療組，提示鹽酸?？颂婺崞邢蛑委熆删徑饣颊哐仔苑磻?yīng)，促使炎性因子細(xì)胞壞死、凋亡，且靶向組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療組，提示鹽酸?？颂婺崞哂休^高安全性，本次研究結(jié)果與鄒宜覃[25]等研究具有一致性。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崞邢蛑委煼切〖?xì)胞肺癌臨床療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，可明顯改善患者炎性反應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不良反應(yīng)較少，值得臨床進(jìn)一步推廣。