曹經(jīng)琳 竇劍 高慶軍 趙鑫 崔自強 姜翀弋 王巍

近年來，我國胰腺癌的發(fā)病率和病死率均呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，北京、上海等大城市胰腺癌死亡人數(shù)已占所有惡性腫瘤的第五位[1,2]；在西方國家，胰腺癌死亡人數(shù)是所有惡性腫瘤的第四位[3,4]。由于胰腺癌起病隱匿，僅有少數(shù)患者可行根治性手術切除，而術后5年生存率僅約20%；絕大多數(shù)患者，在確診時已經(jīng)喪失手術機會，且放化療效果甚微，中位生存期僅4～6個月[5]。在過去的30年里，科技和醫(yī)療水平迅猛發(fā)展，盡管大多數(shù)腫瘤患者生存率有了明顯的改善，但胰腺癌卻無明顯改變[3,4]。為探索胰腺癌的發(fā)病規(guī)律，本研究回顧性分析復旦大學附屬華東醫(yī)院75例早期胰腺導管腺癌(PDAC)的一般情況和臨床病理學特征，以期為胰腺癌的臨床診治及預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2002年1月至2011年12月復旦大學附屬華東醫(yī)院的75例P<0.05的一般情況和臨床病理學特征。在75例患者中，男46例，女29例；年齡38～81歲，平均年齡(61.97±9.76)歲，其中，年齡<65歲43例，≥65歲32例；腫瘤位于胰頭52例，胰體尾23例；腫瘤最大徑≤2 cm 14例，最大徑>2 cm 61例；高-中分化60例，低分化15例；參照2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，TNM分期Ⅰ期32例，Ⅱ期43例；有神經(jīng)侵犯者30例；術后病理證實手術切緣陽性者14例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①病理診斷為胰腺導管腺癌；②TNM分期為Ⅰ期和Ⅱ期；③獲取至少3年的患者生存隨訪資料；④術前未行放化療。

1.2.2 排除標準：①圍手術期死亡病例；②姑息性切除手術。最終隨訪時間為2021年3月。

1.3 方法 對75例PDAC患者的電子病歷資料進行查閱，記錄患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤分級、腫瘤分期、神經(jīng)侵犯和手術切緣等臨床資料。術后經(jīng)過門診或電話隨訪、住院病史查詢和戶籍科查詢，隨訪至2021年3月1日。

2 結(jié)果

2.1 75例早期PDAC患者臨床病理特征 75例早期PDAC患者中，男46例，占比為61.3%，女29例，占比為38.7%；年齡38～81歲，平均年齡(61.97±9.76)歲，其中，年齡<65歲43例，占57.3%，≥65歲32例，占42.7%；腫瘤位于胰頭52例，胰體尾23例，分別占69.3%和30.7%；本研究所收集病例均為早期病例，參照2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，TNM分期Ⅰ期32例，占42.7%，Ⅱ期43例，占57.3%；胰腺導管腺癌侵犯神經(jīng)者30例，占40.0%，未侵犯神經(jīng)者45例，占60.0%；腫瘤最大徑≤2 cm 14例，最大徑>2 cm 61例，分別占18.7%和81.3%；本研究所收集病例無未分化癌，為研究方便，將高分化癌和低分化癌歸為一組，即高-中分化組，高-中分化癌60例，占80.0%，低分化癌15例，占20.0%；術后病理證實手術切緣陽性者14例，占18.7%，其余61例切緣陰性，占81.3%。見表1。

表1 75例早期PDAC患者臨床病理特征

2.2 75例早期PDAC患者術后生存情況 生存情況隨訪截止2021年3月，75例患者中死亡63例，存活9例，失隨訪3例，總體生存時間為1.8～171.8個月，中位生存時間(21.53±2.77)個月。術后1年生存率為73.3%，術后2年生存率為46.7%，術后3年生存率為33.3%，術后5年生存率為18.7%。見圖1、2。

圖1 早期胰腺導管腺癌根治術后生存函數(shù)

圖2 早期胰腺導管腺癌根治術后危險函數(shù)

2.3 單因素分析PDAC患者臨床特征與生存期的關系 不同性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期、神經(jīng)侵犯的中位生存時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PDAC腫瘤最大經(jīng)≥2 cm者較>2 cm者術后生存中位時間長，高-中分化者較低分化者術后生存中位時間長，手術切緣陰性者較切緣陽性者術后生存中位時間長，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2，圖3～5。

表2 單因素分析PDAC患者臨床特征與生存期的關系 例(%)

圖3 不同腫瘤大小的早期PDAC術后生存曲線圖4 不同腫瘤分級的早期PDAC術后生存曲線圖5 不同手術切緣的早期PDAC術后生存曲線

2.4 多因素Cox回歸分析早期PDAC根治術后患者臨床特征與總生存期的關系 多因素Cox回歸分析顯示，腫瘤大小(P=0.038，HR=2.125，95%CI：1.043～4.330)、腫瘤分級(P=0.041，HR=1.371，95%CI：1.014～1.854)、手術切緣(P=0.018，HR=2.107，95%CI：1.138～3.901)均為早期胰腺導管腺癌根治術后患者預后的獨立危險因素。見表3。

表3 多因素Cox回歸分析PDAC患者臨床特征與生存期的關系

3 討論

在我國，根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，胰腺癌占所有惡性腫瘤的2.7%，排名第十位，而其病死率排在所有惡性腫瘤的第五位，惡性程度極高，5年生存率僅為7.2%，為常見腫瘤中最差[6]。任虎等[7]對307例經(jīng)過R0切除的胰腺癌患者進行隨訪，中位生存期為24.0個月，1年、3年、5年生存率分別為72.0%、35.5%和24.0%。無論是中位生存期還是3年、5年生存率均略好于本研究的結(jié)果。究其原因，任虎等[7]選擇的是更為嚴格的R0切除術后的患者，本研究選擇的是宏觀根治術后的患者，故病理證實仍有14例切緣陽性患者。在本研究中，若僅分析切緣陰性的61例PADC患者，中位生存期和生存率分別與任虎等[7]研究結(jié)果較為接近。

本研究發(fā)現(xiàn)，單因素生存分析表明腫瘤大小、分化程度和手術切緣與預后相關。多因素分析表明，腫瘤大小、分化程度和切緣是預后相關的獨立危險因素。Kaplan-Meier生存分析顯示PDAC腫瘤最大徑≤2 cm者和腫瘤最大徑>2 cm者術后中位生存時間分別為26.47個月和20.47個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)。李佶松等[8]通過對手術切除的143例胰腺導管腺癌病例進行回顧性分析，認為腫瘤大小是預后的獨立危險因素。Oba等[9]對7 849例PDAC患者進行分析，認為腫瘤大小與生存期相關。Nakamura等[10]分析278接受手術切除的患者，認為腫瘤大小>2 cm是PDAC患者預后不良的獨立預測因素。Kaplan-Meier生存分析顯示PDAC高-中分化者和低分化者中位生存時間分別為25.20個月和12.73個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040)。阿布拉·白克熱等[11]通過對139例老年胰腺癌患者研究，認為低分化是影響胰腺癌預后的危險因素。任虎等[7]對307例經(jīng)過R0切除的胰腺癌患者進行分析，認為分化程度是R0切除后胰腺癌患者的獨立預后因素。高翔等[12]認為低分化胰腺癌比中-高分化者預后差。這些與本研究結(jié)果一致。究其原因，分化程度越低，患者腫瘤細胞越活躍，侵襲性越強，進展速度快，預后越差[13]。Kaplan-Meier生存分析顯示PDAC手術切緣陰性者和切緣陽性者術后中位生存時間分別為25.20個月和16.13個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)。劉心悅等[14]對102例病理診斷為胰腺癌的患者進行回顧性研究，4例手術切緣陽性的胰腺癌患者中位生存期為5.85個月，1年生存率為25.0%，而40例切緣陰性的胰腺癌患者中位生存期為14.85個月，1年生存率為62.5%(P=0.025)，認為切緣癌浸潤是胰腺癌的危險因素。由于本實驗選取的胰腺癌病例為早期，故中位生存期和生存率均好于劉心悅等[14]的研究結(jié)果。

劉心悅等[14]研究顯示，不能證明性別、腫瘤部位與胰腺癌預后相關。而本研究亦未能證明患者生存期與性別、年齡組成、腫瘤部位、TNM分期、神經(jīng)侵犯有關。陳祺等[15]認為早期胰腺癌的預后與年齡相關。在本實驗中，未發(fā)現(xiàn)預后與年齡相關。張永寒等[16]認為腫瘤部位是預后是患者術后總生存期的獨立預后因素。但本實驗未發(fā)現(xiàn)腫瘤部位與預后相關。Lee等[17]發(fā)現(xiàn)位于胰頭的胰腺癌的5年生存率明顯高于位于胰腺體尾部。在多因素分析中，腫瘤位置不是胰腺癌的獨立預后因素。胰腺癌預后與年齡的關系，學術界有爭議。Ntala等[18]發(fā)現(xiàn)50歲以下PDAC比老年PDAC患者接受了積極的治療，但生存期未有明顯差別。PDAC患者生存期與年齡無關。然而，Zorgetto等[19]對100例胰腺癌病例的研究顯示，高齡(74歲以上)是胰腺癌預后因素。年齡越高，發(fā)展為腫瘤的概率越大。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)胰腺癌生存期與年齡相關。

綜上所述，早期胰腺癌經(jīng)過根治性手術，生存期可明顯延長。PDAC患者的根治術后生存時間與腫瘤大小、分化程度和手術切緣相關，可為判斷胰腺癌的預后提供依據(jù)。胰腺癌應早發(fā)現(xiàn)、早治療，可提高胰腺癌的治療效果，延長患者術后生存期。